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为探究慢性肾病（CKD）相关多基因风险评分与肾衰竭发病年龄关系，研究发现 eGFR 多基因风险评分可解释部分差异。
在全球范围内，慢性肾脏病（CKD）就像一颗隐藏在身体里的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的健康。它是一种以估算肾小球滤过率（eGFR）降低和 / 或蛋白尿为特征的疾病，会悄无声息地导致肾脏功能不可逆地丧失。当病情发展到肾衰竭阶段，患者的肾脏功能严重受损，就如同机器的核心部件出了故障，无法正常工作，此时患者往往需要依靠透析或肾脏移植来维持生命。仅在美国，就有超过 80 万人深受肾衰竭的折磨，这不仅给患者带来了巨大的痛苦，还导致了过早死亡，同时也造成了沉重的经济负担。
尽管已经知道男性、高血压、糖尿病、蛋白尿、CKD 家族史、较低的 eGFR 和遗传因素等都在 CKD 的进展中起着推波助澜的作用，但仍有大量关于肾衰竭发病年龄的差异无法解释。为了揭开这一谜团，来自加拿大、美国、芬兰、荷兰、法国、爱尔兰、英国等多个国家研究机构的研究人员（具体单位包括 Royal College of Surgeons in Ireland、University of Minnesota 等）展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Nephrology》上，为我们理解肾衰竭的发病机制带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究多基因负担对肾衰竭发病年龄的影响，精心组建了一个庞大的患者队列，共纳入了 10,586 名肾衰竭患者。这些患者来自 12 个不同的队列，分布在多个国家 。研究的 “门槛” 也设置得很严格，患者不仅要符合肾衰竭的诊断标准，比如 eGFR 低于 15 mL/min/1.73 m2 、开始慢性透析或接受肾脏移植，而且还得和其他参与者没有亲缘关系，同时还得有可用的单核苷酸多态性（SNP）阵列基因分型数据。
在这个研究中，基因分型和多基因风险评分计算是关键的一步。研究人员先对收集到的基因型数据进行了严格的质量把控，就像筛选优质的原材料一样，对次要等位基因频率、每个标记的缺失率以及每个个体的缺失率都进行了细致的检查。之后，他们利用已发表的全基因组关联研究数据，借助 PRSice2 软件，计算出了每个患者的高血压、eGFR、eGFR 快速下降、蛋白尿和总肾脏体积的多基因风险评分。为了让结果更便于理解和分析，他们还巧妙地调整了部分评分的方向，比如将 eGFR 和总肾脏体积的多基因风险评分进行了 “倒置”，变成了 “降低的 eGFR” 和 “降低的总肾脏体积” 评分。
统计分析是研究的重要环节。研究人员像经验丰富的侦探一样，采用了多种统计方法来抽丝剥茧。他们把患者按照不同的多基因风险评分阈值，分成了 “高” 和 “非高” 多基因风险评分组，然后用 t 检验来比较不同组患者的肾衰竭发病年龄。同时，他们还针对不同的原发性肾脏疾病，把数据分成了四个亚组，进一步分析不同亚组中多基因风险评分与肾衰竭发病年龄的关系。不仅如此，他们还构建了单变量和多变量逻辑回归模型，来探究性别、原发性肾脏疾病、多基因风险评分等因素与 60 岁前发生肾衰竭的几率之间的关联。
研究结果让人眼前一亮。在研究的众多多基因风险评分特征中，“降低的 eGFR” 多基因风险评分脱颖而出。处于 “降低的 eGFR” 多基因风险评分前 10% 的患者，比后 90% 的患者肾衰竭发病年龄要早 2 年 。而且，在原发性肾脏疾病为肾小球肾炎和 2 型糖尿病的患者中，这种差异更为明显。比如，在肾小球肾炎患者中，“降低的 eGFR” 多基因风险评分前 10% 的患者肾衰竭发病年龄为 41.6 岁，而后 90% 的患者则为 45.8 岁；在 2 型糖尿病患者中，相应的发病年龄分别为 52.2 岁和 56.4 岁。
通过单变量和多变量逻辑回归模型分析发现，男性、原发性肾脏疾病类型，以及 “降低的 eGFR” 多基因风险评分，都与 60 岁前发生肾衰竭有着紧密的联系。其中，“降低的 eGFR” 多基因风险评分作为连续变量时，与 60 岁前发生肾衰竭有关联，虽然经过多重检验校正后这种关联的显著性有所变化，但离散化后的 “降低的 eGFR” 多基因风险评分与 60 岁前发生肾衰竭的关联更为显著和稳定 。
不过，研究也存在一些局限性。比如，部分患者的肾衰竭发病年龄并不是确切知晓的，研究人员只能用肾脏移植患者的替代年龄来估算，这就好比用一个不太精确的尺子去测量，可能会带来一定的误差。而且，对原发性肾脏疾病的分类比较宽泛，也会影响研究结果的准确性，就像把不同种类的水果混在一起，难以准确分辨每种水果的特点。另外，研究数据仅来自欧洲血统的人群，在将这些研究成果推广到其他人群时，还需要格外谨慎。
尽管存在这些不足，但这项研究意义重大。它揭示了与肾脏功能相关的遗传因素在肾衰竭发病年龄上的重要作用，就像找到了一把打开肾衰竭发病机制大门的钥匙。多基因风险评分如果能融入临床实践，将为医生评估患者肾衰竭风险提供有力的 “武器”，帮助医生制定更有针对性的治疗方案，实现个性化医疗。随着全基因组关联研究规模的不断扩大和预测能力的提升，多基因风险评分有望在未来发挥更大的作用，为肾衰竭的防治带来新的希望，让更多患者受益。
