编辑推荐：
本文通过系统综述和荟萃分析，证实血液 pTau217可区分 AD 患者淀粉样蛋白状态。
### 研究背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是全球最常见的神经退行性痴呆，患者数量预计在未来几十年将急剧增加。目前，AD 的诊断依赖于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分析和正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）等技术，但这些方法具有侵入性、昂贵且不易在基层医疗环境中使用等缺点。因此，近年来大量研究致力于探索基于血液的生物标志物，以提供一种侵入性较小且更易获得的替代方法。
血液中的淀粉样蛋白 β（amyloid-β，Aβ）和磷酸化 Tau（phosphorylated Tau，pTau）是 AD 的重要生物标志物。虽然 Aβ 的血液检测技术曾被寄予厚望，但因其存在局限性，研究重点逐渐转向 pTau。pTau 有多种亚型，其中 pTau181研究较为广泛，而 pTau217作为新兴的生物标志物，在 AD 早期阶段表现出较高的敏感性，可能有助于检测 AD 相关的初始神经病理变化。然而，目前尚缺乏对血液和 CSF 中 pTau217水平关系的系统评价，其能否可靠反映 CSF 状态仍存在争议。
研究方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis，PRISMA）指南，在 MEDLINE（通过 PubMed）、Scopus（通过 EBSCO）和 Web of Science 数据库中检索截至 2024 年 7 月 31 日的相关研究。纳入标准为：报告 AD 连续体（即轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和明显的 AD 痴呆患者）中血液和 CSF 中 pTau217测量值的原始研究；病例系列或横断面设计；提供 pTau217的定量数据。排除标准包括临床前研究、综述、预印本等。
两名 reviewers 独立评估纳入的文章并提取相关数据，如有分歧则由第三名作者协商解决。使用改编的纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表评估单个研究的质量。数据提取内容包括样本量、诊断类别、pTau217测量值、比较组和实验室技术等。若数据无法从报告中获取，则联系作者获取。
在数据分析阶段，首先使用 Stata 中的 metan 软件包计算 Aβ 阳性（A+）和 Aβ 阴性（A-）受试者 CSF 和血液中 pTau217的加权平均（weighted mean，WM）浓度及 95% 置信区间（confidence intervals，CIs）。当同一研究有多个 pTau217值时，重新计算汇总 WM。随后，进行传统的头对头荟萃分析，比较 A + 和 A - 受试者的 pTau217水平，同时考虑 CSF 水平、血液浓度和评估方法，并使用随机效应模型计算汇总平均差异、95% CI 和相对研究内异质性（通过 I2度量）。由于纳入荟萃分析的出版物总数 < 10，无法通过漏斗图或 Egger 回归不对称检验评估发表偏倚。使用 RevMan 5.3 和 Stata 13.1 进行数据分析。
研究结果
研究选择和特征
最初通过数据库搜索确定了 254 条记录，其中 50 条因研究对象（临床前或动物模型研究）或出版物类型（综述、预印本、评论）被立即排除。经过筛选，最终 10 项研究（819 名 A+；1055 名 A-）被纳入单组和头对头荟萃分析。纳入研究中，使用 Meso Scale Discovery（MSD）平台评估 pTau 水平的研究最多，其次是 Single Molecule Array for Protein Detection（Simoa）。此外，还有两项研究采用了新的方法，即单独使用质谱分析技术（WashU）或结合免疫沉淀（immunoprecipitation with mass spectrometry，IP-MS）。
单组荟萃分析
对于 MSD 技术，A + 受试者的 CSF 中 pTau217浓度最高（WM，24.4；95% CI，18.1 - 30.7），血液中次之（WM，0.54；95% CI，0.42 - 0.65）；A - 组在 CSF 和血液中的 pTau217水平均显著较低（CSF：WM，8.06；95% CI，4.50 - 11.6；血液：WM，0.18；95% CI，0.16 - 0.20）。Simoa 技术的分析结果与 MSD 相似，A + 组在 CSF 和血液中的 pTau217水平均高于 A - 组。采用质谱方法的研究也显示出类似的结果，A + 受试者的 pTau217水平较高，尤其是在 CSF 中。使用 IP-MS 方法的研究同样表明，A + 组的 CSF 中 pTau217水平高于血液，A - 组则相反，且整体水平低于 A + 组。
头对头荟萃分析
比较 A + 和 A - 参与者 CSF 中 pTau217水平，发现无论采用何种评估方法，A + 组的 pTau217值均显著高于 A - 组。MSD 技术显示 A + 组的平均 pTau217值显著高于 A - 组（平均差异（mean difference，MD），16.1；95% CI，10.8 - 21.4；p<0.001）；Simoa 技术也得出类似结果（MD，18.1；95% CI，9.93 - 26.3；p<0.001）；IP-MS 方法虽仅在两个患者队列中评估，但也能区分 A + 和 A - 参与者，且 A + 组的值更高（MD，173.6；95% CI，146.3 - 201.0；p<0.001）。
分析血液中 pTau217值，结果与 CSF 相似。无论实验室方法如何，pTau217评估都能可靠地区分 A + 和 A - 参与者。MSD 技术显示 A + 参与者的 pTau217值高于 A - 参与者（MD，0.17；95% CI，0.08 - 0.25；p<0.001）；Simoa 技术（MD，0.16；95% CI，0.10 - 0.22；p<0.001）和 IP-MS 方法（MD，0.33；95% CI，0.10 - 0.56；p = 0.005）也得出了相同结论。
研究讨论
本研究首次全面综合了现有证据，直接比较了 CSF 和血液中 pTau217水平。研究发现，无论采用何种实验室方法，pTau217的平均水平在 CSF 中均高于血液，且在 A + 个体中高于 A - 个体。所有考虑的实验室技术（MSD、Simoa 和 IP-MS）都能可靠地区分 A + 和 A - 个体，无论是在 CSF 还是血液样本中。
AD 症状通常在神经病理改变发生数十年后才出现，此时大脑已遭受严重损伤，现有疗法难以逆转神经退行性过程。因此，早期检测淀粉样蛋白病理对于实施疾病修饰疗法至关重要。血液生物标志物作为一种有前景的工具，具有成本效益高、易于获取等优点，有望替代侵入性和不易获得的诊断方法。pTau 作为 AD 特异性生物标志物，尤其是 pTau217，在检测 AD 病理方面表现出较高的潜力，优于其他一些生物标志物，如 pTau181。pTau217可能在疾病的早期阶段，甚至在症状出现前就能检测到神经病理变化，这对于识别可能从创新疗法中获益的高危个体具有重要意义。
近期提出的 AD 神经病理诊断标准已将血液 pTau 改变（包括 pTau217亚型）视为核心标志物，这进一步证实了其在 AD 诊断中的重要性。血液 pTau217不仅可用于 AD 的早期诊断，还可用于监测疾病进展、确定临床试验的 eligibility，甚至评估新疗法的疗效。例如，一项临床试验显示，用 donanemab 治疗早期症状性 AD 患者后，血浆 pTau217水平显著降低。
然而，本研究也存在一些局限性。纳入研究在参与者分类标准上存在高度异质性，这限制了研究结果的普遍性。目前缺乏标准化的血液 pTau217临界值，不同实验室的测量结果难以直接比较。血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的通透性会影响血液 pTau 测量，且受多种与 AD 病理无关的因素影响，如年龄、高血压、糖尿病和肾脏疾病等，尽管这些共病在 A + 和 A - 组中的分布可能相似，但仍需谨慎解释结果。此外，目前的研究主要集中在血液或 CSF 中 pTau217的测量，未来需要更多大规模研究来确认血液 pTau 作为 CSF 状态可靠标志物的作用，同时探索其与其他 pTau 亚型的关系，明确其在不同疾病阶段的诊断价值。
研究结论
本系统综述和荟萃分析证实，血液中的 pTau217是 AD 连续体中有前景的生物标志物，在 AD 病理个体的 CSF 和血液中，其水平均较高，且与所使用的实验室方法无关。血液 pTau217能够可靠地区分 A + 和 A - 个体，不受认知状态和实验室方法的影响，这突出了其在早期诊断和临床试验中的潜力。研究结果支持将基于血液的生物标志物整合到 AD 谱系患者的常规临床实践中，减少对昂贵和侵入性诊断工具的依赖，有望提高资源有限地区的诊断可及性，促进全球医疗保健的公平性。
