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为探究 Clusterin 在胆汁淤积性肝损伤中的作用，研究发现其缺乏会加重病情，或可作治疗靶点。
胆汁淤积性肝病，听起来有些陌生，但它其实是肝脏健康的 “隐藏杀手”。在正常情况下，肝脏分泌的胆汁会顺畅地流动，帮助消化脂肪等物质。可一旦胆汁流动出现障碍，就像河道堵塞一样，胆汁酸和毒素会在肝脏里堆积起来，不断侵蚀肝脏细胞，引发严重的肝损伤。目前，针对这种疾病的治疗手段有限，迫切需要新的研究来找到更有效的治疗方法。
来自韩国启明大学（Keimyung University）的研究人员勇挑重担，开展了一项关于 Clusterin 在胆汁淤积性肝损伤中作用的研究。他们发现，Clusterin 在胆汁淤积性肝病中扮演着至关重要的角色，缺乏 Clusterin 会加剧肝损伤，而增加其表达则可能对肝脏起到保护作用。这一发现为胆汁淤积性肝病的治疗带来了新的希望，相关研究成果发表在《Cell & Bioscience》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过基因编辑技术构建了 Clusterin 基因敲除（KO）小鼠模型，以便对比正常小鼠和缺乏 Clusterin 的小鼠在胆汁淤积性肝损伤中的差异；其次，采用免疫组化（Immunohistochemistry）技术，直观地观察肝脏组织中各种蛋白的表达情况；此外，利用 Western blotting 技术，精确测定蛋白表达水平的变化；同时，运用定量实时聚合酶链反应（Quantitative real-time RT-PCR）检测相关基因的表达量；还通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定细胞因子的水平。
研究结果如下：
- Clusterin 在胆汁淤积性肝脏中的表达变化：研究人员利用 DDC（3,5 - 二乙氧基羰基 - 1,4 - 二氢吡啶）饮食诱导小鼠胆汁淤积性肝损伤模型，并检测 Clusterin 的表达。结果发现，与正常小鼠相比，DDC 饮食喂养的小鼠肝脏中 Clusterin 表达显著升高。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的肝脏组织中，Clusterin 表达同样增加。进一步研究表明，胆汁酸可在转录后水平调节 Clusterin 的表达12。
- Clusterin 缺失对 DDC 饮食诱导的肝损伤的影响：Clusterin-KO 小鼠在 DDC 饮食喂养后，肝脏损伤明显加重。组织学染色显示，其肝小叶结构紊乱，纤维化程度加剧，胶原蛋白和 α-SMA（α- 平滑肌肌动蛋白）表达显著增加。血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）以及促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 水平也大幅升高。在胆管结扎（BDL）模型中，Clusterin-KO 小鼠同样表现出更严重的肝损伤和纤维化34。
- Clusterin 缺失对 NLRP3 炎性小体激活的影响：免疫组化和 Western blot 分析表明，在 DDC 饮食诱导的肝损伤中，Clusterin-KO 小鼠肝脏中 NLRP3 炎性小体相关蛋白（NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β 和 Gasdermin D（GSDMD））的表达显著增加，提示 Clusterin 缺失促进了 NLRP3 炎性小体的激活。在 BDL 模型中也观察到类似现象567。
- Clusterin 缺失对 ER 应激诱导的 NLRP3 炎性小体激活的影响：研究发现，Clusterin-KO 小鼠在 DDC 饮食喂养后，内质网应激（ER stress）标记物（ATF6、CHOP 和 p-eIF2α）表达增加。在原代肝细胞（HCs）和库普弗细胞（KCs）中，ER 应激诱导剂毒胡萝卜素（Thapsigargin，Tg）可激活 NLRP3 炎性小体，且这种激活在 Clusterin-KO 小鼠的细胞中更为显著8910。
- Clusterin 对 ER 应激诱导的 NLRP3 炎性小体激活的抑制作用：通过腺病毒介导的 Clusterin 过表达实验发现，Clusterin 能够抑制 Tg 诱导的 HCs、KCs 和人单核细胞系 THP-1 中 NLRP3 炎性小体的激活，降低相关 mRNA 和蛋白的表达水平，表明 Clusterin 可通过抑制 ER 应激来抑制 NLRP3 炎性小体的激活111213。
研究结论和讨论部分指出，本研究明确了 Clusterin 在胆汁淤积性肝病中的重要作用。Clusterin 缺乏会通过诱导 ER 应激和 NLRP3 炎性小体激活，加剧胆汁淤积性肝损伤和纤维化。而 Clusterin 过表达则能抑制这些应激反应，减轻肝损伤。这一发现揭示了 Clusterin 与 ER 应激、NLRP3 炎性小体之间的复杂关系，为胆汁淤积性肝病的治疗提供了新的潜在靶点。未来，进一步研究 Clusterin 在胆管上皮细胞中的作用，以及开发调节 Clusterin 表达的药物，有望为胆汁淤积性肝病的治疗带来新的突破，改善患者的预后。
