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为探究肥胖遗传成因，研究人员开展相关研究，发现众多遗传变异，助力肥胖防治。
肥胖遗传学研究：探索体重奥秘，开启精准防治新程
在全球范围内，肥胖问题愈发严峻，如同一场无声的 “健康危机”，影响着近 10 亿人的生活。它不仅关乎体型，更是众多健康问题的 “导火索”，与心血管疾病、2 型糖尿病（T2DM）等慢性疾病紧密相连。长久以来，科学家们深知肥胖受遗传因素影响，但究竟哪些基因在其中 “兴风作浪”，它们又是如何发挥作用的，一直是亟待解开的谜团。过去 30 年，肥胖遗传学领域虽已取得一定进展，可仍有诸多关键问题悬而未决，比如基因与肥胖之间复杂的关联机制、如何利用基因研究成果开发更有效的治疗手段等。为了深入剖析肥胖的遗传奥秘，推动肥胖防治的发展，来自丹麦哥本哈根大学诺和诺德基础代谢研究中心以及美国西奈山伊坎医学院查尔斯?布隆夫曼个性化医学研究所的 Ruth J.F. Loos 等研究人员开展了一系列深入研究，相关成果发表在《TRENDS IN Molecular Medicine》上。
在研究方法上，研究人员主要借助了全基因组关联研究（GWAS）和全外显子测序（WES）技术。GWAS 能在全基因组范围内检测数百万个遗传变异与疾病或性状的关联，以无假设的方式广泛探寻潜在的遗传位点；WES 则聚焦于外显子区域，能够识别罕见的、可改变蛋白质的变异，挖掘具有较大影响的关键基因。同时，研究涉及大量的样本队列，为研究结果的可靠性提供了坚实保障。
研究结果主要涵盖以下几个方面：
- 基因发现的丰硕成果：GWAS 在肥胖及相关肥胖性状研究中成果显著。以体重指数（BMI）为例，它是评估肥胖风险的常用指标，也是 GWAS 研究中被广泛关注的肥胖性状。目前，已通过 GWAS 鉴定出超过 1700 个与肥胖相关的遗传变异。随着样本量的持续增加，预计未来相关变异数量还会大幅上升。例如，GIANT 联盟针对身高的 GWAS 研究纳入 540 万人，发现了超过 12000 个独立变异，极大地拓展了对身高遗传基础的认知。同理，即将开展的大规模 BMI 的 GWAS 研究，有望使 BMI 相关变异数量增加到 6000 个以上。此外，WES 分析也在不断拓展，虽鉴定出的变异数量相对较少，但这些变异对揭示潜在生物学机制意义重大，如近期大规模 WES 研究在 60 万人的数据中发现 18 个罕见编码变异，其中 12 个与较高 BMI 相关，6 个与较低 BMI 相关。
- 从基因到机制的探索之路：将遗传关联转化为有意义的生物学见解，即变异到功能（V2F）的转化，是肥胖遗传学研究的关键挑战。早期的组织富集分析虽指出大脑在体重控制中起关键作用，可能影响食物摄入的享乐方面，如饥饿、饱腹感和奖励，但对于具体的基因、细胞类型和通路仍缺乏明确认知。如今，随着新技术的涌现，V2F 转化正在加速推进。研究人员通过多种方法，如绘制给定变异与基因表达（表达数量性状位点，eQTLs）、蛋白质（pQTLs）水平或甲基化模式（meQTLs）的关联，再进行共定位分析，确保这些关联与变异 - 性状关联来自同一遗传信号。同时，多个研究小组正在创建基因组功能注释图谱，整合多种技术手段，全面描述遗传变异对分子和细胞表型的影响。例如，IGVF 联盟致力于构建综合基因组功能图谱，将为 V2F 转化提供重要支撑。此外，针对肥胖的 V2F 转化也有了专门的工具和研究成果，如 LipocyteProfiler 可用于评估与基因和遗传变异相关的脂肪细胞形态和细胞特征，还有针对人类脂肪细胞和下丘脑神经元的染色质可及性、基因表达和增强子 - 启动子相互作用的调控图谱，以及单细胞图谱的创建，这些都为深入了解肥胖的生物学机制提供了有力帮助。
- 肥胖表型的深入剖析：肥胖是一种异质性疾病，传统以 BMI≥30kg/m2 定义肥胖已难以满足精准研究和治疗的需求。研究人员开始关注更精细的肥胖表型，如体脂百分比、无脂肪质量、内脏和皮下脂肪以及循环瘦素水平等。针对这些表型的 GWAS 研究发现了许多在大规模 BMI 的 GWAS 研究中未被发现的遗传位点，揭示了肥胖生物学的更多维度。同时，肥胖亚型的鉴定也成为研究热点。常见的肥胖亚型分类方法包括基于是否存在心血管代谢并发症，区分 “代谢健康型肥胖” 和 “不健康型肥胖”；还有基于胃肠道和心理特征、生长和体重增长轨迹、多性状分析以及血浆生物标志物等多种新方法。不同的肥胖亚型对健康结局有着不同的影响，随着亚型研究的不断深入，有望进一步揭示体重调节的生物学机制。
- 多基因评分的应用前景：多基因评分（PGSs）通过整合 GWAS 中所有变异的关联效应，反映个体对特定疾病的遗传易感性。目前基于 BMI 的 GWAS 构建的 PGS 已被广泛应用，例如一种基于超过 33.9 万人（主要为欧洲血统）的 GWAS 构建的 PGS，可解释成人 BMI 约 8.5% 的变异。高 PGS 个体平均比低 PGS 个体重 8kg，患严重肥胖（BMI≥40kg/m2）的几率高 4.2 倍。然而，当前 PGS 在预测成人肥胖风险方面准确性有待提高，且在非欧洲血统人群中的有效性有限。随着 GIANT 联盟即将开展的大规模 BMI 的 GWAS 研究增加样本量，纳入更多非欧洲血统人群，PGS 的性能有望得到显著提升。此外，PGS 不仅可用于风险预测，还能用于解析疾病的异质性。例如在 T2DM 研究中，基于不同变异子集构建的分区 PGS 可更精准地诊断疾病。在肥胖研究中，随着更多 BMI 相关变异的发现，分区 PGS 有望揭示肥胖的遗传亚型，为肥胖的精准预防、治疗和预后提供指导。
- 遗传助力药物研发：具有人类遗传学支持的药物靶点在临床试验中成功率更高，制药行业越来越重视利用遗传学推动药物研发。尽管目前成功的减肥药物并非直接由遗传学驱动发现，但 GWAS 和 WES 分析已发现一些与 BMI 显著相关的基因变异，如 GLP1R、GIPR、FGFR1、GRIN3A、NK2R 和 CALCR 等基因的变异。这些基因对应的药物，如 GLP - 1R 激动剂司美格鲁肽、双 GLP - 1R/GIPR 激动剂替尔泊肽，以及 FGF1R、NK2R 激动剂等，在治疗 T2DM 和肥胖相关疾病方面已展现出一定效果。此外，研究还发现了一些新的潜在药物靶点和联合治疗方案，为减肥药物的研发开辟了新方向。
研究结论表明，过去 30 年肥胖遗传学研究成果斐然，未来随着基因发现研究规模的不断扩大、技术的持续进步以及多组学数据的整合，将进一步推动 V2F 转化，助力肥胖亚型的精准鉴定，加速减肥药物的研发进程。PGS 有望在肥胖的早期预防中发挥重要作用，通过遗传预测识别高风险个体，实现肥胖的精准防控。这一系列研究成果不仅加深了人们对体重调节生物学机制的理解，更为肥胖的预防和治疗带来了新的希望和方向，为全球肥胖问题的解决提供了有力的理论支持和实践指导。
