编辑推荐：
饮酒风险率不断上升，尤其是女性。为探究酒精使用障碍（AUD）的神经机制及性别差异，弗洛里神经科学与精神健康研究所等机构的研究人员，以小鼠为对象研究中脑 Edinger-Westphal（EWcp）核的作用。结果发现 EWcp肽能神经元可减少雌性小鼠暴饮，该作用由 GHSR 介导。这为治疗 AUD 提供了新方向。
在当今社会，饮酒现象极为普遍，然而过度饮酒引发的健康问题却不容忽视，酒精使用障碍（AUD）就是其中之一。近年来，饮酒风险率呈上升趋势，特别值得关注的是，女性的饮酒风险增长更为明显。但长期以来，大多数临床前研究和药物开发主要以雄性为研究对象，对女性 AUD 的神经机制研究较少，性别差异在酒精消费研究中的重要性未得到充分重视。
Edinger-Westphal（EW）核在调节酒精消费方面具有重要作用，其中 EWcp（中央投射 Edinger-Westphal 核）的神经元表达多种神经肽和受体，与酒精消费的调控紧密相关。生长激素促泌素受体（GHSR）在 EWcp中表达丰富，且 ghrelin/GHSR 系统与酒精消费的关系逐渐受到关注，但该系统在 EWcp中调节酒精消费的具体机制以及性别差异，仍有待深入研究。
为了深入探究这些问题，来自澳大利亚弗洛里神经科学与精神健康研究所、墨尔本大学等机构的研究人员开展了相关研究。他们以小鼠为研究对象，通过一系列实验，发现 EWcp肽能细胞可特异性减少雌性小鼠的暴饮行为，这种作用由 GHSR 介导。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解 ghrelin 系统在酒精消费中的作用提供了新的视角，也为开发针对女性 AUD 的有效治疗策略奠定了基础。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 化学遗传学技术：通过向 iCART-Cre 小鼠的 EWcp注射携带 hM4Di（抑制性）DREADD 的病毒，调控 EWcpCART神经元的活动，观察对小鼠饮酒行为的影响。
- RNA 干扰技术：利用 shRNA 干扰技术，在成年小鼠脑内敲低 Ghsr 基因表达，研究其对酒精消费的作用，分别在 EW 和 VTA（腹侧被盖区）进行操作，以明确 Ghsr 在不同脑区的功能。
- 免疫组化技术：对小鼠进行灌注固定，制作脑切片，通过荧光免疫组化检测 CART 和 Fos 等蛋白的表达，观察酒精刺激后 EWcp神经元的激活情况。
研究结果如下：
- EWCART细胞介导暴饮行为的性别差异：研究人员发现，雌性小鼠的酒精摄入量高于雄性小鼠。酒精刺激后，雌性小鼠 EWcp中 CART+Fos 阳性细胞百分比显著增加，且与酒精摄入量呈正相关。化学遗传学抑制 EWcpCART神经元，可特异性减少雌性小鼠的酒精摄入量，而对雄性小鼠无明显影响，且不影响其他行为。
- EWGHSR信号通路介导暴饮行为的性别差异：给予 ghrelin 后，雌性小鼠的酒精摄入量增加，而雄性小鼠无明显变化。抑制 EWGHSR信号通路可阻止雌性小鼠 ghrelin 诱导的酒精摄入量增加。敲低 EW 中的 Ghsr 基因，雌性小鼠的酒精摄入量显著减少，而雄性小鼠无明显变化，且 VTA 中 Ghsr 基因敲低对两性小鼠的酒精消费均无影响。
- Ghsr 敲低的作用不受循环性激素的影响：对雌性小鼠进行卵巢切除术（OVX）后敲低 Ghsr 基因，发现循环性激素不影响 EWGhsr敲低对酒精消费的抑制作用。
- EWGhsr表达和对 ghrelin 反应的性别差异：RNAscope 和 RT-qPCR 分析显示，雌性小鼠 EWcp中 Ghsr 表达量呈增加趋势，且雌激素受体 1（ERα）和雌激素受体 2（ERβ）mRNA 表达量也更高。电生理学实验表明，雌性小鼠 EWcp肽能神经元对 ghrelin 更敏感。
- GHSR 在雌性小鼠酒精消费中的细胞类型特异性作用：在 iCART-Cre 小鼠中敲低 Ghsr 基因可减少酒精消费，而在 vGlut2-Cre 小鼠中无明显作用，表明 GHSR 通过 EW 肽能细胞调节雌性小鼠的酒精消费。
- GHSR1a 的活性驱动雌性小鼠酒精消费：向雌性小鼠 EW 内注射 GHSR1a 拮抗剂 JMV2959 或反向激动剂 LEAP2，均可显著减少酒精消费，表明内源性 ghrelin 和 GHSR1a 的活性均参与雌性小鼠的酒精消费调节。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了中脑 ghrelin/GHSR1a 信号通路通过 EWcp肽能细胞介导暴饮行为的性别特异性机制。EWcp肽能神经元在酒精刺激下的激活存在性别差异，且 GHSR 在雌性小鼠 EWcp中的作用更为关键。虽然 GHSR 也在 VTA 表达，但敲低 VTA 中的 Ghsr 基因不影响小鼠的暴饮行为。此外，研究还发现 GHSR1a 拮抗剂和反向激动剂可减少雌性小鼠的酒精消费，但 ghrelin 穿过血脑屏障的机制以及相关药物的作用仍需进一步研究。这些发现为理解酒精消费的神经生物学机制提供了重要依据，也为开发针对女性 AUD 的治疗方法提供了新的潜在靶点，对推动 AUD 治疗策略的发展具有重要意义。
