综述：钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2is）、胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1RAs）和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRAs）联合治疗糖尿病：现状与未来展望

这篇综述聚焦糖尿病联合疗法，探讨 SGLT2is、GLP-1RAs 和 nsMRAs 联用效果及研究方向。

　　### 糖尿病联合治疗：探索 SGLT2is、GLP-1RAs 和 nsMRAs 联用的现状与未来
在糖尿病治疗领域，联合疗法已成为现代 2 型糖尿病管理的关键策略。随着钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2is）、胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1RAs）和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRAs）等新型药物的出现，糖尿病的治疗格局发生了重大变化。这些药物不仅能控制血糖、血压和血脂，还对心脏和肾脏具有保护作用，改写了临床治疗指南。不过，它们联合使用的效果仍存在诸多不确定性，这也成为当前糖尿病研究的重要方向。

联合治疗的背景与意义

全球指南倡导综合管理 2 型糖尿病，除了控制血糖、血压和低密度脂蛋白胆固醇外，还强调生活方式的改变。近年来，具有心血管和肾脏保护作用的疗法受到更多关注，如他汀类药物、肾素 - 血管紧张素系统抑制剂（RASis）、甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和阿司匹林（在适当情况下）。而 SGLT2is、GLP-1RAs 和 nsMRAs 这三类药物，基于大规模随机心血管和肾脏结局试验的结果，也被纳入国际指南推荐。

尽管这三类药物各自的心血管和肾脏保护作用已得到证实，但联合使用是否能进一步降低风险尚不清楚。然而，鉴于它们不同的作用机制，指南仍建议在动脉粥样硬化性心血管疾病患者或高危人群以及慢性肾脏病患者中联合使用这些药物。只是目前缺乏足够的临床对照试验数据支持这一建议。

2 型糖尿病中 GLP-1RA 和 SGLT2i 联合治疗

近年来，GLP-1RAs 和 SGLT2is 均成为指南推荐的具有器官保护作用的药物，对心血管和肾脏有显著的保护效果。这两类药物的治疗适应证有重叠之处，比如都适用于心血管疾病或慢性肾脏病患者，但它们联合使用的效果尚不明确，目前的关键问题在于联合使用时是否能产生叠加甚至相乘的效果，同时保持各自的安全性。

多项试验和真实世界研究表明，与单独使用 GLP-1RA 或 SGLT2i 相比，联合治疗在血糖控制和体重降低方面效果更显著，且安全性良好，副作用与药品标签描述相符。在心血管保护方面，虽然尚无专门的结局试验，但在一项对 Harmony Outcomes 和 AMPLITUDE - O 心血管结局试验的荟萃分析中，并未发现联合 SGLT2i 和 GLP-1RA 治疗与安慰剂相比，能在心血管事件上有统计学意义的显著降低。不过，这可能是由于基线时接受 SGLT2i 治疗的参与者数量较少。在一些较小的试验中，联合治疗对心血管风险标志物和血管功能标志物确实有有益影响。此外，观察性和真实世界研究显示，联合治疗在改善生存、减少动脉粥样硬化性心血管疾病结局和心力衰竭住院率方面，比单一疗法更具优势。

在肾脏结局方面，相关研究相对较少。FLOW 试验的预先设定分析显示，基线时接受 SGLT2i 治疗的参与者，使用司美格鲁肽（semaglutide）与安慰剂相比，在主要肾脏复合终点上没有显著的数值差异。不过，由于基线时接受 SGLT2i 治疗的参与者数量少，该结果的适用性受限。一项纳入 14,000 名 2 型糖尿病患者的前瞻性观察性研究表明，与单独使用 GLP-1RA 相比，联合使用 GLP-1RA 和 SGLT2i 可显著减少严重肾脏事件，但与单独使用 SGLT2i 相比，无显著差异。这意味着如果主要目标是肾脏保护，单独使用 SGLT2i 可能更具优势。一些小型临床试验研究了联合治疗对肾脏结局的影响，但大多只关注短期的肾脏替代标志物，与单一疗法相比，联合治疗在降低蛋白尿水平等方面未显示出统计学意义上的显著差异。

二肽基肽酶 - 4 抑制剂（DPP4i）是一种抗高血糖药物，可减少人体内天然 GLP - 1 的分解。虽然它对减少心血管和肾脏事件没有作用，但常与 SGLT2i 联合用于 2 型糖尿病治疗。早期研究表明利格列汀（linagliptin）可能有降低蛋白尿的作用，但这一效果并未在队列研究中普遍得到证实，仅作为个性化治疗方法存在一定意义。目前，关于 DPP4i 联合治疗对硬终点影响的分析和研究较少，在 VERTIS - CV 研究的事后分析中，基线使用 DPP4i 对依鲁格列净（ertugliflozin）的效果没有调节作用。在一项对 DPP4is、SGLT2is 和 GLP - 1RAs 及其联合治疗的荟萃分析中，DPP4is 对动脉粥样硬化性心血管事件、心力衰竭住院和死亡率呈中性影响，但它在 2 型糖尿病高血糖治疗中仍有一定作用。

2 型糖尿病中 MRA 与 SGLT2i 或 GLP-1RA 联合治疗

nsMRAs 是一类新型的盐皮质激素受体靶向药物，具有强大的器官保护作用，能降低 2 型糖尿病患者慢性肾脏病进展和心力衰竭住院的发生率，已成为慢性肾脏病和心力衰竭患者的指南推荐治疗选择。甾体 MRAs 如螺内酯（spironolactone）或依普利酮（eplerenone）在肾脏保护方面缺乏确凿证据，但仍是心力衰竭治疗的基石。

非奈利酮（Finerenone）是首个在大型心血管和肾脏结局试验中显示出对降低慢性肾脏病和心力衰竭进展有显著效果的 nsMRA。最近开发的 balcinrenone 在替代肾脏和心力衰竭标志物方面有有益作用，但尚未有结局研究发表。目前，还有其他 nsMRAs 处于不同的研发阶段。由于这类药物较新，对其与 SGLT2is 和 GLP - 1RAs 联合使用的经验有限，当前关于盐皮质激素抑制的证据大多来自甾体 MRAs。

DAPA - HF 试验的事后分析显示，无论基线时是否使用 MRA（包括甾体和非甾体），达格列净（dapagliflozin）与安慰剂相比，在主要结局（心血管死亡或心力衰竭恶化事件）的影响大小上没有差异。EMPEROR - Reduced 试验也得到了类似结果，且两项试验均未观察到联合治疗不良事件增加。这些试验表明 SGLT2i 和 MRAs 降低风险的机制不同。在 FIDELITY 研究的亚组分析中，对于心血管和肾脏复合终点以及全因死亡率，基线使用 GLP - 1RA 对非奈利酮治疗效果没有显著差异。在 FLOW 试验中，司美格鲁肽与安慰剂相比，基线 MRA 治疗对各结局的影响也无显著差异，但这些结果仅以摘要形式发表。在 FIDELITY 研究的另一亚组分析中，虽然基线使用 SGLT2i 对非奈利酮效果无差异，但在研究期间加用 SGLT2i 与未开始使用 SGLT2i 的参与者相比，对心力衰竭住院有额外的保护作用，但在心血管和肾脏复合终点及全因死亡率方面未显示出叠加效应，且这些亚组分析纳入的参与者较少。

Neuen 等人综合多项试验结果进行荟萃分析，估计联合使用 SGLT2i、nsMRA 和 GLP - 1RA 与不治疗相比，可降低 35 - 55% 的主要不良心血管事件（MACE）、心力衰竭住院或心血管死亡率，但这是事后数据估计的联合治疗效果。

目前专门研究 MRAs 与 SGLT2is 联合治疗效果的已发表试验很少，且仅限于以蛋白尿变化作为硬肾脏终点的替代指标。Provenzano 等人的研究表明，达格列净与依普利酮联合治疗比单独使用任何一种药物在降低尿白蛋白 - 肌酐比值（UACR）方面更有效。而另一项研究 balcinrenone 与达格列净联合治疗的试验，因招募人数不足，未能显示出联合治疗在降低 UACR 方面比单独使用达格列净更有优势。目前，只有一项正在进行的研究（CONFIDENCE 研究）在探索 2 型糖尿病中 SGLT2i 和 nsMRA 的联合治疗，尚无针对 GLP - 1RAs 联合治疗的试验。

1 型糖尿病中的联合治疗

在 1 型糖尿病领域，多项随机对照试验（RCTs）研究了不同药物与胰岛素联合治疗的有效性和安全性，涉及的药物包括二甲双胍、DPP4is、GLP - 1RAs 和 SGLTis（包括选择性 SGLT2is 以及 SGLT1 和 SGLT2 联合抑制剂）。除了达格列净和索格列净（sotagliflozin）在 2019 年于欧洲和日本获批作为 1 型糖尿病辅助治疗药物（索格列净 2021 年从欧洲市场撤出），其他药物均未获批准。

研究发现，二甲双胍和 DPP4is 在 1 型糖尿病治疗中未显示出临床相关效果。REMOVAL 试验未发现二甲双胍能改善 1 型糖尿病成人的血糖控制，但提示其可能对管理心血管风险有益。DPP4is 添加到胰岛素治疗中，对糖化血红蛋白（HbA1c）的影响很小，一项 2016 年的荟萃分析显示，其仅能减少每日胰岛素总剂量。

ADJUNCT ONE 和 ADJUNCT TWO 试验研究了 GLP - 1RA 利拉鲁肽（liraglutide）作为胰岛素辅助治疗对 1 型糖尿病患者的影响，结果表明利拉鲁肽可改善血糖控制、减轻体重和减少胰岛素剂量，但同时增加了低血糖和酮症高血糖的风险。2023 年的一项荟萃分析证实了这些发现。2021 年对 ADJUNCT 试验的事后分析表明，利拉鲁肽在 1 型糖尿病中的获益风险比不明显，且剩余的 β 细胞功能是显著影响利拉鲁肽对 HbA1c 和低血糖风险作用的唯一临床相关因素。

多项 RCTs 评估了 SGLTis 作为胰岛素辅助治疗对 1 型糖尿病血糖控制的影响，结果显示这类药物能改善血糖控制，增加血糖在目标范围内的时间，减轻体重和降低血压。但使用 SGLTis 的主要问题是糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险增加，这也是达格列净和索格列净从欧洲市场撤出的原因，目前尚无 SGLTis 被批准用于 1 型糖尿病治疗。

1 型糖尿病联合治疗的未来临床试验前景

鉴于 GLP - 1RAs、SGLT2is 和 nsMRAs 在 2 型糖尿病中显著的心血管和肾脏保护作用，人们对探索它们在 1 型糖尿病中的潜力越来越感兴趣。目前，1 型糖尿病患者的肾脏保护治疗主要依赖 RASis，众多正在进行或计划中的试验旨在为 GLP - 1RA、SGLTi 和 nsMRA 治疗 1 型糖尿病提供证据，期望改善 1 型糖尿病患者心血管疾病和糖尿病肾病的高风险状况。

多项正在进行的试验研究了 GLP - 1RAs 联合胰岛素对 1 型糖尿病患者心血管风险的影响。REMODEL - T1D 试验旨在测试司美格鲁肽对肾脏的有益作用；T1 - DISCO 试验评估司美格鲁肽对心血管和肾脏功能以及胰岛素敏感性的影响和机制；RESET1 试验评价司美格鲁肽对超重和肥胖成人心脏代谢风险的影响；ADJUST - T1D 试验研究司美格鲁肽对血糖指标和体重的影响；RT1D 试验从机制角度研究司美格鲁肽对肾脏氧合的影响。

针对 SGLTis 也有多项试验在进行，多数试验将 SGLT1 和 SGLT2 抑制剂索格列净添加到胰岛素治疗中。SUGARNSALT 研究旨在为索格列净预防 1 型糖尿病和糖尿病肾病患者肾功能下降提供有效性和安全性数据，以寻求美国食品药品监督管理局（FDA）的批准；SOPHIST 试验研究索格列净对心力衰竭患者生活质量和症状的改善情况以及安全性和耐受性；ASPIRE 试验测试索格列净与安立生坦（一种内皮素受体激动剂）联合治疗对肾脏保护、减轻液体潴留和酮生成的作用；PLUTO 试验评估 12 周的 SGLT - 1 和 2 抑制对肾脏氧合的影响。由于 SGLTis 在 1 型糖尿病治疗中存在 DKA 风险，这些试验的结果将有助于评估其在 1 型糖尿病中的获益风险比。

目前，nsMRS 非奈利酮与胰岛素联合治疗的 FINE - ONE 试验正在评估其对 1 型糖尿病患者肾脏结局的益处。此外，丹麦的 Steno 1 研究于 2024 年 7 月启动，该研究将索格列净、司美格鲁肽和非奈利酮与胰岛素联合使用，对 2000 名有或有心血管疾病、慢性肾脏病和 / 或心力衰竭高风险的 1 型糖尿病患者进行为期 5 年的多因素强化干预研究，有望为 1 型糖尿病高危患者的治疗提供新的指导，改变当前的治疗指南。

结论

联合治疗已成为 2 型糖尿病管理的重要组成部分。联合使用 SGLT2is 和 GLP - 1RAs 可能比单独使用每种药物在心血管和死亡率方面带来更大益处，但目前大部分证据来自大型结局试验的事后分析，仍需专门的试验进一步验证。正在进行的 CONFIDENCE 试验将研究 SGLT2i 和 nsMRA 联合治疗对尿白蛋白 - 肌酐比值的影响，但仍需更多信息来明确这种联合治疗对硬心血管和肾脏终点的影响。此外，对于 SGLT2i、nsMRA 和 GLP - 1Ra 联合治疗的效果也有待进一步研究。

在 1 型糖尿病方面，多项研究正在进行或已启动，旨在填补联合治疗在心血管和肾脏保护方面的关键知识空白。随着研究的不断深入，有望为 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的治疗提供更精准、更有效的方案，改善患者的预后和生活质量。