综述：改善病情抗风湿药对老年类风湿关节炎患者认知功能的影响

《Drugs & Aging》：Impact of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs on Cognitive Function in Older Adults with Rheumatoid Arthritis

该综述探讨 DMARDs 对老年类风湿关节炎患者认知功能的影响，发现相关研究证据不足，需更多研究。

　　

1. 引言

认知障碍给老龄化人口带来了巨大挑战，从正常的年龄相关性衰退到轻度认知障碍，再到痴呆等更严重的情况，影响着个体生活质量，加重全球医疗负担。随着预期寿命的增加，痴呆和其他与年龄相关疾病的患病率也在上升。

在影响认知功能的众多因素中，神经炎症是一个关键因素，它在轻度认知障碍和痴呆的发展中发挥着重要作用。类风湿关节炎（RA）作为一种慢性炎症性疾病，其与认知功能之间存在着密切联系。改善病情抗风湿药（DMARDs）在治疗 RA 的过程中，可能对认知功能产生影响。因此，探究 DMARDs 对 RA 患者认知功能的潜在作用具有重要意义，有望为改善患者生活质量、预防或治疗痴呆提供新的策略。

2. 炎症在认知衰退中的作用

年龄是认知衰退的重要决定因素，但心血管危险因素和慢性炎症也显著增加认知衰退和痴呆的风险。像高血压、糖尿病、肥胖和高血清胆固醇水平等因素，会通过减少脑血流量和增加血管损伤的可能性，损害大脑功能。炎症在心血管疾病和神经退行性过程中都起着关键作用，它与心血管危险因素相互关联，形成恶性循环。

例如，系统性炎症常与动脉粥样硬化相关，不仅会引发心血管系统的炎症反应，还能触发大脑的炎症反应。而传统的心血管危险因素会诱导内皮功能障碍，引发低度炎症反应，导致白细胞募集和炎症分子产生，进一步加剧动脉粥样硬化。炎症分子如细胞因子，可穿过血脑屏障（BBB），激活大脑的免疫细胞（如小胶质细胞），导致慢性神经炎症，损害神经元和破坏突触功能，进而促进神经退行性变。

3. 类风湿关节炎与认知功能

RA 患者的认知衰退可能由全身炎症和直接的神经炎症过程共同驱动。慢性炎症由促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 介导，在 RA 和神经退行性疾病中都起着核心作用。在 RA 中，慢性外周炎症会蔓延到中枢神经系统（CNS），导致 BBB 功能障碍、小胶质细胞激活和神经元损伤，这些都是认知衰退和痴呆的关键机制。

多项研究表明，RA 疾病活动与认知功能之间存在显著关系。例如，一项使用蒙特利尔认知评估（MoCA）的研究发现，超过 70% 的 RA 患者存在认知衰退，疾病活动度与认知表现密切相关，处于中高疾病活动度的患者认知结果比缓解期患者更差。虽然年龄和男性性别与较低的认知分数有关，但药物类型（包括 DMARDs）和疾病持续时间与认知功能的相关性并不强。不过，通过调节炎症途径，DMARDs 可能有助于减轻炎症对 CNS 的影响，从而减轻与 RA 相关的一些认知影响。

关于 RA 与痴呆之间的关联，研究结果并不一致。一些研究表明，RA 患者患痴呆的风险增加，但也有研究未发现这种显著关联。不同的研究结论凸显了两者关系的复杂性。

4. 抗炎药物

鉴于慢性炎症与神经退行性变之间的既定联系，抗炎药物可能具有减轻认知衰退风险或减缓其进展的潜力。这些常用于治疗炎症性疾病（如 RA）的药物，可能通过调节中枢神经系统内促炎细胞因子的活性和免疫途径来减轻神经炎症。

非甾体抗炎药（NSAIDs）和 DMARDs 都有研究表明可能通过针对全身炎症来降低痴呆风险，但目前证据仍不确定。本综述主要关注 DMARDs，因为与 NSAIDs 主要通过减轻一般炎症和疼痛来控制症状不同，DMARDs 针对特定的免疫途径来调节慢性炎症，能更有针对性地持续控制全身炎症，在减轻神经炎症方面可能更有效。

5. 改善病情抗风湿药

DMARDs 通过调节免疫反应，可减缓或预防关节、组织以及潜在的神经系统损伤。治疗 RA 的 DMARDs 主要有三类。

• 传统合成 DMARDs（csDMARDs）：是传统的慢作用药物，包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特和羟氯喹等。它们通过多种机制抑制免疫系统、减轻炎症。例如，甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，干扰快速分裂免疫细胞中 DNA 和 RNA 的合成，从而抑制自身免疫性疾病中过度活跃的免疫反应。
• 生物 DMARDs（bDMARDs）：是一类较新的基因工程药物，专门针对免疫系统的不同成分，包括肿瘤坏死因子 α 抑制剂（TNFα-i）、B 细胞耗竭剂、T 细胞共刺激抑制剂和白细胞介素抑制剂（IL-i）等。
• 靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）：是最新一类 DMARDs，包括 Janus 激酶抑制剂（JAK-i），通过阻断参与炎症过程的特定细胞内信号通路发挥作用。

这三类药物为临床医生提供了根据患者个体需求和治疗反应制定个性化治疗策略的选择。

6. DMARDs 与认知功能

不同类型的 DMARDs 对认知功能的影响机制各异。

• 传统合成 DMARDs 对认知功能的病理生理机制：甲氨蝶呤主要通过抑制二氢叶酸还原酶和调节腺苷信号通路发挥抗炎作用，但它也会破坏叶酸代谢，导致同型半胱氨酸水平升高，这是脑血管疾病和认知障碍的已知风险因素，可能解释了部分研究中观察到的血管性痴呆风险增加的现象。而羟氯喹通过抑制 toll 样受体（TLRs）和抑制核因子 κB（NF-κB）信号来调节先天免疫反应，减少小胶质细胞激活，还能干扰淀粉样 β 蛋白聚集，但长期使用可能会带来视网膜和 CNS 毒性问题。来氟米特抑制嘧啶生物合成，可能通过减少氧化应激和调节小胶质细胞活性发挥神经保护作用，其活性代谢物能穿过 BBB，在多发性硬化症中也有潜在的神经保护特性研究。柳氮磺胺吡啶通过减少促炎前列腺素和白三烯的产生发挥免疫抑制和抗炎作用，可能有助于防止神经炎症损伤。环孢素和硫唑嘌呤由于副作用较多，在 RA 治疗中较少使用，它们在神经保护方面的证据主要来自临床前研究，临床应用受限。总体而言，csDMARDs 对神经炎症和 CNS 功能的影响复杂，且因药物而异。
• 生物 DMARDs 对认知功能的病理生理机制：生物 DMARDs 通过靶向 RA 炎症过程中涉及的特定细胞因子或细胞受体发挥作用。慢性全身炎症与关节损伤和认知衰退相关，尤其是通过对神经炎症的影响。bDMARDs 对认知功能的保护作用可能源于其减轻全身炎症的能力，抑制促炎细胞因子可减少能穿过 BBB 并导致神经炎症的炎症反应，而神经炎症与突触功能障碍、神经元损伤和认知障碍有关。例如，白细胞介素抑制剂（如阿那白滞素抑制 IL-1、托珠单抗和沙利鲁单抗抑制 IL-6）在控制关节炎症和与 RA 相关的神经炎症过程中发挥作用，有助于维持认知功能。T 细胞共刺激抑制剂（如阿巴西普）通过阻止 T 细胞的完全激活来控制全身炎症，理论上可减少神经炎症，支持认知健康。B 细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）减少 B 细胞数量，降低抗体产生，控制炎症，间接支持认知健康。TNFα-i 广泛用于治疗 RA，在减轻影响关节和 CNS 的炎症方面至关重要，通过阻断 TNF-α 的活性，可减轻神经炎症途径，在动物 AD 模型中已显示出减少淀粉样 β 蛋白积累和保护突触功能的作用，可能有助于预防或减缓认知衰退，但仍需更多人体研究验证。
• 靶向 DMARDs 对认知功能的病理生理机制：tsDMARDs（如 JAK-i）是治疗 RA 的重要创新药物，它们针对 JAK/STAT 途径，有效减轻外周和中枢神经系统的炎症，对整体健康意义重大，理论上在调节神经炎症过程中具有独特优势，可能带来认知益处，但目前临床数据仍不足。

7. DMARDs 与认知功能的临床研究

多项临床研究对 DMARDs 与认知功能的关系进行了探索。

• 传统合成 DMARDs 和生物 DMARDs 对认知功能的影响：一项基于台湾人群的病例对照研究发现，RA 患者中使用 DMARDs 的人群痴呆发生率显著低于未使用人群，但该研究将所有 DMARDs 归为一组，可能掩盖了个体药物之间的差异。在一项基于队列的研究中，对 886 例平均年龄 65 岁的 RA 患者进行随访，结果未发现 csDMARDs、bDMARDs、糖皮质激素或 NSAIDs 与痴呆风险之间存在显著关联，且 bDMARD 使用比例较低，限制了对其认知影响的明确结论。在一项回顾性队列研究中，对比使用 TNFα-i 和甲氨蝶呤的 RA 患者，未发现两者在痴呆或 AD 风险上存在显著差异，但研究存在随访时间短和依赖保险索赔数据等局限性。仅有一项观察性研究（RESIST 研究）专门探讨了使用 csDMARDs 或 bDMARDs 治疗的 RA 患者认知功能是否会减缓下降，结果显示两组患者在认知功能测试中均未出现显著变化，但部分参与者同时使用了甲氨蝶呤，可能影响研究结果。
• 传统合成 DMARDs 对认知功能的影响：csDMARDs 是 RA 治疗的基石，但关于其对痴呆风险的影响研究结果相互矛盾。一些研究表明，长期使用 csDMARDs 可能因潜在的促血栓形成作用和对脑血管功能的影响，增加血管性痴呆风险；而另一些研究则发现，低剂量的 csDMARDs（如甲氨蝶呤）可能具有保护作用。此外，关于 csDMARDs 对已确诊痴呆患者病情进展的影响研究较少，现有证据多来自小样本观察性研究或事后分析，其与痴呆风险的关系受多种因素影响，如药物类型、剂量、治疗持续时间、辅助治疗以及合并症等。
• 生物 DMARDs 对认知功能的影响：多项研究对 bDMARDs（尤其是 TNFα-i）能否降低 RA 患者痴呆风险或减缓认知衰退进行了探讨，但结果不一致。一些研究显示 TNFα-i 在降低痴呆风险和保护认知功能方面有积极作用，如一项美国保险数据库的嵌套病例对照研究发现，抗 TNF 药物与较低的 AD 风险相关，其中依那西普的保护作用最强；另一项大规模回顾性病例对照分析也表明，TNF 阻断剂（如依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗）能显著降低 AD 和更广泛痴呆结局的风险，且与甲氨蝶呤联合使用时保护作用更强。然而，也有研究未发现 TNFα-i 使用与痴呆风险降低之间存在显著关联，这些研究的差异可能源于研究设计、患者人口统计学特征、具体 DMARDs 使用以及随访时间和认知评估方法的不同。
• 靶向和生物 DMARDs 对认知功能的最新见解：近期研究通过更大的队列和更先进的方法，评估了 tsDMARDs 和 bDMARDs 对 RA 患者痴呆风险的影响。一项大规模队列研究对比了使用托法替布、托珠单抗或 TNFα-i 与阿巴西普治疗的老年 RA 患者的 AD 和相关痴呆（ADRD）风险，结果未发现治疗组之间存在显著差异，尽管 TNFα-i 在有心血管疾病的患者中显示出降低 ADRD 风险的趋势，但不具有统计学意义。另一项大规模研究分析了大量 RA 患者的数据，发现使用 b/tsDMARDs 与 csDMARDs 相比，痴呆风险降低 19%，且不同亚组（如 TNFα-i - bDMARDs、非 TNFα-i - bDMARDs 和 tsDMARDs）均有类似的风险降低，但研究存在依赖索赔数据、随访时间短和未区分痴呆亚型等局限性。

8. 研究局限性

目前关于 DMARDs 对认知功能影响的研究存在诸多局限性。首先，DMARDs 开始使用的时间很少被明确研究，大多数研究未根据早期或晚期治疗开始时间对结果进行分层，难以确定及时使用 DMARDs 是否能预防或减缓认知障碍。其次，许多研究没有直接测量疾病活动度（如 DAS28 评分）或跟踪 RA 的控制情况，无法确定认知影响是由药物使用、炎症程度还是两者共同作用引起的。再者，现有数据多来自保险或注册研究，依赖诊断代码和处方记录，缺乏药物依从性、剂量和持续时间等关键细节，也未常规进行有效的神经心理学评估，限制了对认知结果的测量和痴呆亚型的识别。此外，随访时间短（通常为 2 - 5 年）可能无法捕捉认知障碍的缓慢进展，一些长期研究虽有提示性结果，但仍需在更多样化的队列中确认。同时，研究中很少详细评估基线认知状态，可能遗漏轻度认知障碍。最后，大多数研究的患者群体异质性大，存在多种混杂因素，如合并症、RA 病程不同和同时使用其他疗法等，难以确定 bDMARDs 或 csDMARDs 对认知结果的具体贡献。

9. 未来研究方向

DMARDs 对 RA 患者认知功能的影响复杂，受药物类别、患者特征和认知障碍阶段等多种因素影响。目前的证据不足以确立预防或管理 RA 患者痴呆的明确临床建议。未来研究应克服现有局限性，优先开展大规模随机对照试验或前瞻性队列研究，并进行长期随访，以确定因果关系，更好地描述这些疗法对痴呆风险和进展的影响。

研究还应采用更复杂的结果测量方法，包括全面的神经心理学评估、神经炎症生物标志物和神经影像学方法，以阐明潜在机制。鉴于痴呆亚型的异质性，研究应致力于确定哪些患者亚组可能从特定的 DMARDs 类别中获益最大，并探索最佳干预时机以最大程度地保护认知功能。此外，考虑到 DMARDs 的高治疗成本，开展成本效益研究也非常必要。

10. 结论

临床实践中，治疗 RA 需要综合考虑关节和认知健康。虽然 bDMARDs（如 TNFα-i）在降低认知衰退方面有一定前景，但全面的护理应关注 RA 患者认知障碍的多因素本质。临床医生应监测 RA 患者，尤其是老年患者的认知功能，并考虑将认知评估纳入常规检查。

优化 RA 治疗方案需要充分了解患者的个体情况，包括合并症、心血管危险因素和认知健康状况。制定个性化治疗计划，选择有效的 DMARDs 并考虑潜在的认知结果，可能会提高患者的整体生活质量。然而，目前的证据仍不足以指导临床实践，深入了解 RA 治疗与神经炎症过程之间的相互作用至关重要，这需要更严格的临床研究，并致力于将认知结果纳入常规 RA 管理，为优化关节和认知健康的治疗策略奠定基础。