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这篇综述聚焦代谢性癫痫，分析可治与不可治类型的相关基因和代谢途径，为研究提供方向。
代谢性癫痫概述
癫痫是一种常见的神经系统疾病，以至少两次非诱发性癫痫发作（发作间隔超过 24 小时）为主要特征。根据国际抗癫痫联盟（ILAE）分类，癫痫病因可分为结构、遗传、感染、代谢、免疫和未知六类。代谢性癫痫由特定潜在代谢异常引发，其病因可分为获得性和遗传性。获得性代谢性癫痫可由营养缺乏、自身免疫相关代谢紊乱、器官衰竭或接触有害物质等因素导致；遗传性代谢性癫痫源于先天性代谢紊乱（MDs），由基因缺陷破坏细胞功能关键生化途径引起，目前约有 600 种与先天性代谢缺陷（IEMs）相关的代谢性癫痫被识别，占所有与癫痫或发作相关单基因疾病的 42%。
从临床角度看代谢性癫痫
癫痫发作通常不是 MDs 的唯一症状，MDs 很少仅表现为癫痫发作而无其他神经或代谢特征。当出现难治性和 / 或持续性癫痫发作、新生儿或婴儿癫痫发作原因不明、禁食或高蛋白饮食加剧发作、抗癫痫药物（AEDs）使发作恶化，以及新生儿肌阵挛性脑病、青少年或成年早期进行性肌阵挛癫痫表型时，需特别考虑代谢性癫痫。此外，异常头围、食物厌恶或不耐受、发育迟缓等多种特征也有助于诊断代谢性癫痫。怀疑代谢性癫痫时，需进行全面检查，包括实验室检查、脑电图（EEG）和脑成像等。实验室检查初筛应涵盖血氨、血气分析以检测潜在代谢性酸中毒和 / 或高乳酸血症，对于诊断不明确的病例，还需进行血浆氨基酸谱、酰基肉碱谱等生化检测，以及尿液和脑脊液（CSF）的代谢检测，全外显子测序（WES）在早期诊断中比传统实验室检测方法更有效。
可治疗的代谢性癫痫
“可治疗的代谢性癫痫” 指由 IEMs 导致癫痫发作，但经适当治疗后症状可缓解的疾病。这类疾病可按生化途径、细胞器或发病年龄分类。
- 吡哆醇依赖性癫痫（PDE）：一种常染色体隐性遗传的癫痫性脑病，由 antiquitin（ALDH7A1）基因突变引起，发病率约为 1/20,000 - 1/783,000。该酶缺陷导致 α - 氨基己二酸半醛（α - AASA）和 Δ1 - 哌啶 - 6 - 羧酸（P6C）积累，使吡哆醛 - 5 - 磷酸（PLP）失活，影响神经递质代谢。PDE 通常在出生后数小时或数天内发病，70% 的病例在新生儿期出现癫痫发作，部分病例还伴有异常胎儿运动、类似出生窒息或缺氧缺血性脑病症状等。诊断主要依据血浆、尿液和 CSF 中 α - AASA 和哌可酸水平升高，以及 ALDH7A1 基因突变检测。治疗采用吡哆醇（PN）治疗，新生儿期发作通常在静脉注射 PN 后不到一小时可得到抑制，之后改为口服 PN 长期维持治疗，同时可能需要限制饮食中赖氨酸摄入123。
- 吡哆醛磷酸反应性癫痫：一种极为罕见的常染色体隐性遗传新生儿癫痫性脑病，发病率为 1 - 9/1,000,000。由 PNPO 基因突变导致 PNPO 酶缺乏，影响 PLP 的生成。PLP 作为维生素 B6 的活性形式，参与多种神经递质代谢。该疾病通常在出生后几天内发病，症状包括嗜睡、肌张力低下、严重癫痫发作，对传统抗惊厥药物无反应。诊断依靠 EEG 检查显示睡眠期癫痫持续状态、PLP 给药后癫痫停止及 EEG 改变、CSF 中 PLP 水平降低，以及基因检测。治疗主要通过持续补充 PLP，同时需监测肝功能456。
- 早发性维生素 B6 依赖性癫痫（EPVB6D）：一种罕见疾病（全球报道少于 50 例），由 PLPBP 基因突变引起。该基因编码的蛋白在维生素 B6 稳态中起重要作用，突变导致多种 PLP 依赖性酶功能障碍。主要症状为新生儿癫痫发作，对药物反应不佳，但对维生素 B6（PN 和 / 或 PLP）有快速积极反应。诊断缺乏特异性生化标记，主要通过基因检测确诊。治疗需早期给予 PN 和 / 或 PLP，并终身维持，部分病例还需辅助抗癫痫药物789。
- 生物素酶缺乏症（BD）：一种罕见的常染色体隐性 MD，发病率为 1/60,000。由 BTD 基因突变导致生物素酶缺乏，影响生物素的回收利用，使多种羧化酶缺乏，积累神经毒性和致癫痫代谢物。发病时间从两周到两年不等，症状包括癫痫发作、肌张力低下、发育迟缓等。诊断依据生化紊乱（乳酸血症、高氨血症、代谢性酸中毒等）、代谢异常（异常有机酸代谢物升高）、生物素酶活性检测和基因检测。治疗采用口服生物素补充，通常效果良好101112。
- 全羧化酶合成酶缺乏症（HLCSD）：一种罕见的常染色体隐性生物素代谢紊乱疾病，发病率为 1/200,000。由 HLCS 基因突变导致全羧化酶合成酶缺乏，影响羧化酶活性，导致氨基酸、脂肪酸和碳水化合物代谢失衡。通常在三个月前发病，症状包括癫痫发作、肌张力低下、嗜睡等。诊断通过血浆氨基酸谱和尿液有机酸分析，以及基因检测。治疗采用大剂量口服生物素补充13914。
- 脑叶酸缺乏症（CFD）：一种罕见的进行性神经系统疾病，发病率低于 1/1,000,000。由 FOLR1 基因突变导致叶酸受体 α 缺陷，影响叶酸跨血脑屏障转运，使 CSF 中 5 - 甲基四氢叶酸（5 - MTHF）水平降低，影响髓鞘形成和神经递质合成。常见症状在 4 个月至儿童早期出现，包括小脑共济失调、发育倒退等。诊断依据 CSF 中 5 - MTHF 水平降低和血浆叶酸水平正常，以及基因检测。治疗采用口服亚叶酸，可改善症状151617。
- 葡萄糖转运蛋白 1 缺乏症（GLUT1 deficiency）：一种罕见的代谢性脑病，发病率为 1 - 2/100,000。由 SLC2A1 基因突变导致 GLUT1 缺乏，影响葡萄糖跨血脑屏障转运，使大脑能量供应受损。患者可分为最小、轻度、中度和重度四种表型，常见症状包括难治性癫痫发作、发育迟缓等。诊断依据阵发性运动诱发性运动障碍、低血糖脑脊液和基因检测。治疗采用生酮饮食，提供酮体作为大脑的替代能源，早期治疗预后更好181920。
不可治疗的代谢性癫痫
目前多数代谢性癫痫缺乏有效治疗方法。
- 腺苷琥珀酸裂解酶缺乏症（ADSL deficiency）：一种罕见的常染色体隐性嘌呤代谢紊乱疾病，发病率约为 1/1,250,000。由 ADSL 基因突变导致酶活性降低，使琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷酸（SAICAR）和琥珀酰腺苷（S - Ado）积累，影响神经系统。根据发病年龄和临床严重程度可分为三种类型：I 型（严重）表现为早期癫痫发作、严重精神运动发育迟缓等；II 型（轻度）发病较晚，有肌张力低下、发育迟缓等；致命新生儿型在新生儿期发病，病情严重。诊断依靠尿液中嘌呤代谢物升高、酶活性检测和基因检测，S - Ado/SAICAR 比值可作为疾病严重程度的生物标志物2122。
- GABA 转氨酶缺乏症：一种罕见的常染色体隐性神经代谢疾病，发病率低于 1/1,000,000。由 ABAT 基因突变导致 GABA 转氨酶缺乏，使 GABA 代谢受阻，内源性 GABA 水平升高。初始表现为肌张力低下，伴有药物难治性癫痫发作、精神运动发育迟缓等。诊断通过酶活性检测、CSF 神经递质分析和基因检测2324。
- 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症（DPD deficiency）：一种罕见的常染色体隐性疾病，部分人群存在部分 DPD 缺乏（3 - 5%），完全缺乏者占 0.1%。由 DPYD 基因突变导致 DPD 酶缺乏，使尿嘧啶和胸腺嘧啶积累，β - 丙氨酸和 β - 氨基异丁酸水平降低。症状多样，包括癫痫发作、发育迟缓等，患者和携带者对 5 - 氟尿嘧啶高度敏感。诊断依据生化检测（尿嘧啶和胸腺嘧啶升高）、酶活性检测和基因检测2526。
- 二氢嘧啶酶缺乏症（DHP deficiency）：一种罕见的常染色体隐性疾病，约有 35 例报道。由 DPYS 基因突变导致 DHP 酶缺乏，使二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶积累，β - 丙氨酸和 β - 氨基异丁酸水平降低。临床症状从无症状到严重不等，包括癫痫发作、发育迟缓等。诊断依据尿液中二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶水平升高、酶活性检测和基因检测2728。
- 葡萄糖脑苷脂酶缺乏症（戈谢病，Gaucher disease）：一种常染色体隐性溶酶体贮积症，发病率为 1/40,000 - 1/60,000。由 GBA 基因突变导致葡萄糖脑苷脂酶缺乏，使葡萄糖脑苷脂在细胞内积累，形成戈谢细胞。根据症状可分为三种临床类型：1 型主要表现为慢性非神经症状；2 型为急性神经型，发病早且进展迅速；3 型为亚急性神经型，进展较慢。诊断通过酶活性检测和基因检测2930。
- 亚硫酸盐氧化酶缺乏症（Sulfite oxidase deficiency）：一种非常罕见的常染色体隐性 MD，通常在新生儿或婴儿早期发病。由 SUOX 基因突变导致亚硫酸盐氧化酶缺乏，使有毒的亚硫酸盐积累。新生儿发病症状严重，常导致早期死亡；晚发型患者表现为脑瘫、脑软化等。诊断依据尿液中亚硫酸盐、硫代硫酸盐和 S - 磺基半胱氨酸排泄增加，以及基因检测3132。
通路分析
通路分析有助于理解疾病的发生发展机制和制定靶向治疗方案。研究使用 Reactome 通路数据库对与可治疗和不可治疗代谢性癫痫相关的基因进行分析。结果显示，可治疗代谢性癫痫相关基因主要参与 “代谢”“氨基酸及其衍生物的代谢”“维生素和辅因子的代谢” 等通路；不可治疗代谢性癫痫相关基因涉及 “代谢”“蛋白质代谢”“有氧呼吸和呼吸电子传递”“tRNA 加工” 等通路。两者对比发现，仅有 17 条通路重叠，这些共同通路可能在代谢性癫痫的病理生理中起关键作用。
结论
代谢性癫痫具有复杂性和异质性，可治疗和不可治疗代谢性癫痫在代谢通路上存在关键差异。可治疗代谢性癫痫常涉及可通过靶向治疗干预的代谢异常，如酶替代、饮食调整或特定药物治疗；不可治疗代谢性癫痫则与更广泛、更复杂的代谢紊乱相关，对现有治疗方法耐药。通路分析确定的共同通路为未来研究和治疗开发提供了潜在方向，针对与不可治疗代谢性癫痫相关基因的体内外研究，有望为开发新的治疗方法提供思路，从而改善患者预后和生活质量。
