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这篇综述聚焦急性疼痛生物标志物，探讨其在遗传、炎症、神经传递等方面的研究进展，分析各类生物标志物对疼痛诊断、治疗及慢性疼痛预测的意义，为优化疼痛管理提供新思路，值得关注。
引言
急性疼痛作为机体对有害刺激的常见适应性反应，是身体可能受到伤害的重要信号。它通常起病迅速、持续时间有限，多由创伤或组织损伤引发。尽管急性疼痛对生存至关重要，但它涉及复杂的神经生物学过程，疼痛感知的主观性和个体差异给准确评估带来挑战，因此需要客观工具来更有效地理解和管理急性疼痛。生物标志物作为可测量的生物学状态或条件指标，在疼痛领域有助于揭示潜在疼痛机制，为制定更精准、个性化的疼痛管理策略提供支持，对提升疼痛管理水平意义重大。
急性疼痛生物标志物研究方法
根据 SANRA 叙事性综述质量评估标准，研究者利用 PubMed 和 Google Scholar 进行全面文献检索。搜索关键词围绕急性疼痛、生物标志物，涵盖遗传标记、炎症标记、神经递质、阿片类药物反应性、慢性疼痛预测等相关词汇。筛选出的文献需与急性疼痛生物标志物的临床和基础医学研究相关，非英文文献被排除。由于该综述基于已有研究，未涉及新的人体或动物实验，因此无需伦理委员会审批。
急性疼痛管理中生物标志物的需求
多项急性疼痛研究表明，患者自我报告的疼痛程度与大脑活动之间的关系复杂。许多生理、心理（如期望、焦虑、情绪）和环境因素会显著改变伤害性输入的神经处理过程，影响疼痛体验。传统疼痛评估的 “金标准” 是患者自我报告量表，如数字评分量表（NRS）和视觉模拟量表（VAS），但自我报告的准确性和实用性存在局限，评估者的倾向也会干扰评估结果。在患者与评估者沟通受限的情况下，如认知障碍、深度镇静、全身麻醉时，血压、心率、瞳孔直径等生理指标虽可用于评估疼痛，但特异性生物标志物的应用能实现更客观的疼痛评估，减轻患者痛苦和焦虑。急性疼痛的病理生理学涉及神经生物学和炎症机制，为寻找潜在诊断和治疗靶点、理解和预测急性疼痛向慢性疼痛的转变奠定了基础。
急性疼痛生物标志物的识别
1998 年，美国国立卫生研究院生物标志物定义工作组将生物标志物定义为 “可客观测量和评估的特征，用于指示正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药理反应”。但这一定义存在局限性，因为生物特征的测量并非总能反映患者的疼痛体验。不过，疼痛作为一种 “无形” 的残疾，识别疼痛领域的生物标志物至关重要，它能揭示疼痛的病理生理机制，提供新的疼痛检测和量化方法，减少对受心理和文化因素影响的自我报告疼痛量表的依赖。本文主要探讨遗传、炎症、神经递质、阿片类药物反应性以及术后和慢性疼痛预测的生物标志物。
- 遗传生物标志物：与疼痛相关的基因突变研究众多，但确凿的遗传生物标志物数据较少。钠通道 Nav1.7 基因（SCN9A）突变会影响其功能，导致疼痛感知改变，该基因与急性术后疼痛相关，其基因分型可指导术后疼痛控制。Piezo1/Piezo2 和瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1）等通道基因也被研究作为疼痛的遗传标记，TRPV1 基因功能获得性突变与小鼠疼痛和瘙痒感觉受损有关，特定的人类 TRPV1 基因变体与对疼痛刺激的敏感性降低相关。神经生长因子 β（NGF）基因突变会导致疼痛不敏感，且对中枢神经系统功能和外周疼痛通路的影响存在差异。此外，头颈部癌症放疗患者的研究发现，DNA 损伤 / 修复、炎症通路和免疫系统相关基因，以及调节细胞过程的基因变体与急性疼痛相关123。
- 炎症生物标志物：巨噬细胞在疼痛病理生理学中发挥双重作用，既能产生促炎和促痛介质激活伤害感受器，又能通过清除碎片和产生抗炎介质减轻炎症和疼痛，这为控制炎症和疼痛提供了新靶点。多种细胞因子和生长因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）等，对疼痛感知有重要影响。临床研究发现，急性非特异性下腰痛（NSLBP）患者的 CRP 水平升高与恢复时间缩短相关，IL-2 和干扰素 -γ（IFNγ）水平在急性和慢性 NSLBP 患者中存在差异。膝关节骨关节炎患者的血清炎症标志物与健康人不同，基于炎症介质的深度表型分析可能改善治疗效果456。
- 神经递质生物标志物：神经递质生物标志物在急性疼痛诊断和量化方面具有潜力。P 物质（Substance P）在有害刺激下释放，在动物和人体研究中，其血清水平与多种疼痛状况相关，如急性术后疼痛、镰状细胞病疼痛和牙痛等。不同疼痛状况具有独特的神经代谢特征，偏头痛患者的谷氨酸和 γ- 氨基丁酸（GABA）水平与健康人不同，大脑某些区域兴奋性和抑制性神经递质失衡会影响疼痛敏感性，但这些神经化学变化在急性疼痛中的研究不如慢性或神经性疼痛充分789。
- 阿片类药物反应性生物标志物：基因和表型影响疼痛感知和阿片类药物反应性。阿片受体 μ1（OPRM1）基因多态性，如 A118G 和 rs67730，与术后阿片类药物反应个体差异、便秘风险和术后神经性疼痛发展相关。内源性分子，如内源性大麻素，会调节内源性阿片类药物功能与吗啡镇痛之间的关系。早期生活环境因素和表观遗传事件也会影响阿片类药物反应性，深入研究这些生物标志物有助于开发多因素靶向治疗，优化阿片类药物的止痛效果101112。
- 术后疼痛和慢性疼痛风险预测生物标志物：急性疼痛向慢性疼痛转变涉及多种信号通路和病理生理过程，外周和中枢敏化会加剧疼痛感知。美国国立卫生研究院启动急性到慢性疼痛特征（A2CPS）项目，旨在寻找疼痛慢性化的生物标志物，涵盖患者特征、报告结果、行为、组学、定量感觉测试和脑成像等方面。脑成像，尤其是功能磁共振成像（fMRI），可用于检测急性疼痛和预测疼痛慢性化，结合边缘脑功能和解剖特征与风险基因单核苷酸多态性（SNPs），能预测亚急性下腰痛的部分结果131415。
临床应用
- 疼痛评估：新的客观疼痛评估标记的开发对疼痛诊断意义重大，当前研究集中在自主神经系统监测、生物电位、神经成像、复合算法和生物标志物等策略，但目前生物标志物作为客观疼痛测量指标的广泛应用证据不足，不过其研究和复合算法开发前景广阔。对于表达疼痛能力有限的患者群体，如婴儿、儿童和残疾人，唾液激素、免疫球蛋白和其他生物标志物可能有助于急性疼痛诊断161718。
- 个性化疼痛管理：部分研究人员致力于开发生物标志物，用于基于机制的疼痛分类、预测药物反应和提供个性化护理。诊断和预测生物标志物有助于患者分类和重新定义疼痛亚型，在药物研发过程中，客观生物标志物和临床试验终点对确定疼痛病理生理亚型、评估新药疗效和预测镇痛效果至关重要。药物遗传学影响药物疗效和个体治疗反应，如细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）酶对可待因代谢的影响，基于 CYP2D6 基因型的镇痛策略已得到验证192033。
- 慢性疼痛风险的早期检测和预防策略：预后生物标志物在预测创伤或手术后疼痛强度以及急性疼痛向慢性疼痛转变方面发挥重要作用，有助于识别慢性疼痛高风险患者并采取预防措施。除了女性、年轻等不可变风险因素，高体重指数、术前严重疼痛和心理因素等可变风险因素也与慢性疼痛发展相关。利用人工智能个性化管理这些患者，优化急性疼痛和围手术期镇痛，采用多模式镇痛方法针对外周和中枢敏化及心理风险因素进行治疗，对预防急性疼痛慢性化至关重要，诊断和预测生物标志物在临床实践中可提供重要帮助212223。
挑战、未来方向和局限性
- 当前挑战：疼痛的主观性给诊断和治疗带来困难，生物标志物虽有潜力，但在发现、验证和临床应用方面存在挑战。生物标志物可分为反映疼痛易感性的特征性标志物（如遗传标志物）和反映实时疼痛感知的状态性标志物（如炎症和神经递质相关标志物），准确区分有助于提高生物标志物的选择和解释准确性。生物标志物检测的标准化和验证需要对测量方法进行深入规划和共识，包括样本采集、存储和分析技术，以确保其临床实用性和预测价值。推动生物标志物研究成果向临床实践转化，需要开发易用的检测方法、制定循证指南并对医疗人员进行培训。此外，还需关注生物标志物使用的伦理和社会问题，如隐私、同意和检测可及性的公平性242526。
- 未来研究方向：急性疼痛生物标志物研究应注重创新和跨学科合作，推动精准医学和个性化医学发展。转化研究至关重要，通过整合多层生物数据的纵向研究，深入了解疼痛发展轨迹，为治疗干预提供指导。生物标志物的验证和标准化是临床应用的关键，机器学习和大数据分析为数据驱动的发现提供了机会。以患者为中心的方法应强调早期检测和干预，探索生物标志物方法的成本效益和实际应用考虑因素，以促进其在临床实践中的广泛应用，优化疼痛管理策略272829。
- 局限性：本叙事性综述对急性疼痛生物标志物进行了广泛概述，但受篇幅限制，无法详细涵盖所有生物标志物和最新研究。主要关注了具有临床相关性的关键生物标志物，其他有前景的标志物超出了综述范围。此外，所综合的研究在方法学和患者群体方面存在差异，部分研究样本量小、生物标志物测量技术不一致，影响了研究结果的可靠性。同时，本文未深入探讨生物标志物的成本效益和常规实施的实际考虑因素303132。
结论
急性疼痛生物标志物的探索和验证为改变疼痛管理实践、改善患者预后带来了希望。当前研究凸显了生物标志物在遗传学、炎症、神经传递、阿片类药物反应性和慢性疼痛风险预测等领域的关键作用。在临床环境中，生物标志物有助于弥合主观疼痛评估与客观生物学数据之间的差距，实现更准确的疼痛评估、监测和个性化治疗。此外，生物标志物还能帮助医生识别高风险患者，发现和评估与疼痛相关的新生物途径和表型，为开发新的生物治疗靶点提供支持。因此，急性疼痛生物标志物的持续发展有望彻底改变疼痛管理方式，推动医疗向更个性化、主动化的方向发展。
