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肢端肥大症患者的癌症风险增加，现有筛查方案存在争议，需个性化筛查及国际登记研究。
### 肢端肥大症与癌症筛查的研究进展
肢端肥大症是一种由生长激素（GH）过度分泌引起的罕见系统性疾病，多数由 GH 分泌型垂体腺瘤导致。近年来，随着生化控制水平提高和患者预期寿命延长，癌症已逐渐成为肢端肥大症患者的主要死因之一，因此癌症筛查在肢端肥大症管理中的重要性日益凸显。然而，目前对于肢端肥大症患者癌症筛查的方法和时机尚无明确的医学共识，相关研究仍存在诸多争议。
1. 肢端肥大症的疾病特征与癌症关联
肢端肥大症全球患病率为 28 - 137 例 / 百万，发病率为 2 - 11 例 / 百万 / 年。该疾病患者的死亡率与疾病活动度直接相关，未控制的肢端肥大症患者死亡率较高。以往，心血管、呼吸和代谢合并症是导致患者死亡的主要原因，但随着心血管疾病管理的改善，肿瘤的发生频率有所增加。
研究表明，慢性暴露于高水平的血清 GH 可能促进癌症的发生和发展。血清中胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白 - 3（IGF-BP3）水平升高与恶性肿瘤风险增加相关。GH 和 IGF-1 可通过多种途径促进细胞分化和肿瘤形成，如激活信号转导和转录激活因子 5（STAT5）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路以及磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K/AKT）通路等。但目前，肢端肥大症与癌症之间的潜在致病机制尚未完全明确，许多促进肿瘤发生的因素和机制仍有待进一步研究。
2. 肢端肥大症患者癌症的风险因素
除了疾病本身，一些其他因素也可能增加肢端肥大症患者患癌的风险。
肥胖与多种癌症的发生密切相关，在肢端肥大症患者中，垂体手术后体重增加较为常见，尤其是内脏脂肪增加。生长激素抑制脂肪组织中脂蛋白脂肪酶的活性，导致游离脂肪酸向肝脏的流出增加，进而促进胰岛素抵抗、甘油三酯合成增加和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，这些代谢变化可能在肿瘤发生中发挥重要作用。
此外，垂体功能减退患者中糖皮质激素替代治疗的过度使用可能增加癌症风险。在肢端肥大症患者接受经蝶窦手术时，肾上腺功能不全是一种常见并发症，术后发生率为 3% - 18%。长期暴露于较高水平的糖皮质激素会导致免疫系统对癌症的反应下调，可能促进肿瘤逃逸，但目前尚无确凿证据证实这一点。
糖尿病在肢端肥大症患者中比普通人群更为常见，且患病率随疾病持续时间增加。高胰岛素血症是糖尿病患者发生肿瘤的关键风险因素之一，而肢端肥大症患者存在胰岛素抵抗，其致糖尿病作用超过了 IGF-1 的胰岛素敏感性作用，因此在评估患者肿瘤风险时，糖尿病因素不容忽视。
3. 常见癌症在肢端肥大症患者中的筛查情况
在肢端肥大症患者中，结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌较为常见，以下是这些癌症的筛查现状。
- 结直肠癌：结直肠癌是全球第三大常见癌症。研究发现，IGF-1 和 GH 过量与结肠癌发生机制密切相关，肢端肥大症患者血清 IGF-1 和 GH 水平与结直肠息肉的发生相关，且患者发生腺瘤性息肉和息肉恶变的风险较高，此外，患者大肠异常冗长也是一个风险因素。
目前，对于肢端肥大症患者结直肠癌的筛查和随访存在争议。英国胃肠病学会（BSG）建议 40 岁后进行结肠镜检查，而垂体协会、内分泌协会和肢端肥大症共识小组（ACG）则认为应在诊断肢端肥大症时进行首次结肠镜检查，无论患者年龄。对于基线结肠镜检查正常的患者，BSG、垂体协会和内分泌协会建议 10 年后重复检查；对于有结肠息肉（腺瘤）或活动性肢端肥大症的患者，不同协会的复查时间建议有所不同。粪便潜血筛查在肢端肥大症患者中检测结直肠肿瘤的效果不如结肠镜检查，但因其快速、成本低，可根据疾病控制情况和个体风险因素在结肠镜检查间隔期间考虑使用。
- 甲状腺癌：在普通人群中，甲状腺癌发病率逐渐上升，主要是由于影像学检查的增加。甲状腺癌最常见的组织学类型是乳头状甲状腺癌，死亡率较低。在肢端肥大症患者中，虽然甲状腺癌的发病率未呈上升趋势，但 IGF-1 在甲状腺癌发生中起重要作用。甲状腺结节大小和甲状腺大小与肢端肥大症疾病活动度相关，但这些特征与结节恶性程度似乎无关。
目前，对于肢端肥大症患者甲状腺癌的筛查存在争议。美国甲状腺协会（ATA）2015 年指南未将肢端肥大症列为甲状腺癌的风险因素，垂体协会 2020 年指南仅建议在临床检查发现可触及结节时进行甲状腺超声检查，ACG 共识认为并非所有患者都需要进行超声筛查，对于有可触及甲状腺结节和其他甲状腺癌风险因素的患者建议进行超声检查和仔细评估，但对于高风险地区患者是否需要普遍进行甲状腺超声检查及检查时机尚不明确。
- 乳腺癌：乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。在普通人群中，乳腺 X 线摄影是常用的早期筛查工具，不同组织对首次乳腺 X 线摄影的年龄和后续检查频率有不同建议。
肢端肥大症是否为乳腺癌的风险因素尚无定论。有研究表明，女性肢端肥大症患者患乳腺癌的风险增加，血清 IGF-1 水平与乳腺癌风险相关，且肢端肥大症患者乳腺组织密度增加，这是乳腺癌的独立风险因素，同时也降低了乳腺 X 线摄影检测小病变的敏感性。目前，对于肢端肥大症患者乳腺癌的筛查方法和时机尚无明确指南，需要进一步收集数据以确定合适的筛查途径。
- 前列腺癌：前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。在普通人群中，前列腺癌筛查存在争议，血清前列腺特异性抗原（PSA）检测是常用的筛查方法。
在肢端肥大症患者中，虽然有临床病例报告描述前列腺肿瘤增加，但前列腺癌与肢端肥大症之间的关联仍存在争议。高血清 IGF-1 和 GH 水平可能导致前列腺体积增加和结构改变，但目前缺乏足够样本量的研究支持肢端肥大症患者前列腺肿瘤风险增加的结论。因此，对于肢端肥大症患者前列腺癌的筛查，应根据基线检查结果和个体风险因素进行，包括是否接受睾酮替代治疗等。
4. 总结与展望
肢端肥大症相关死亡率历史上主要由心血管和呼吸合并症引起，但近年来，由于生化控制改善和预期寿命延长，继发性肿瘤的发生率有所增加。然而，由于肢端肥大症的罕见性、研究样本量有限以及筛查程序的差异，目前尚无确凿证据确定最有效的肿瘤筛查方案。
为了解决这些问题，建议根据个体风险因素进行个性化癌症筛查，包括未控制的肢端肥大症持续时间等因素。同时，需要开展前瞻性、大规模队列研究，以验证流行病学数据、确定肢端肥大症相关的风险因素，并为肢端肥大症患者定制和个体化各种肿瘤的筛查方案。通过队列研究和登记系统收集的数据应包括个体和环境风险因素、肿瘤家族史、合并症以及控制肢端肥大症的治疗策略等信息。这些研究将有助于更好地了解肢端肥大症患者的癌症风险，制定更有效的筛查和治疗策略，提高患者的生活质量和生存率。
