综述：神经炎症和网络异常在耐药性癫痫中的作用

　　

引言

癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球有超过 5000 万人受其影响，其中耐药性癫痫（Drug-resistant Epilepsy，DRE）占比高达三分之一。DRE 以持续发作和进行性认知下降为特征，尽管近三十年来有新的抗癫痫药物（Anti-seizure Medications，ASMs）问世，但仍无法降低其患病率。

神经炎症在 DRE 的发生发展中扮演着重要角色，它由多种免疫成分激活，涉及众多神经调节过程，如神经发生、细胞增殖、分化和迁移等。位于癫痫病灶（尤其是海马体）的小胶质细胞和星形胶质细胞功能障碍，在神经炎症和神经元网络过度兴奋中起关键作用。此外，神经元网络的异常也会导致 DRE，影响经典 ASMs 的治疗效果。

DRE 中的神经免疫串扰

外周先天免疫细胞渗入大脑

• 血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）渗漏：癫痫发作会引起 BBB 结构改变，激活炎症通路、氧化应激和外排蛋白（如 P - 糖蛋白，Pgp）。周细胞作为 BBB 的重要组成部分，可分泌白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6）使小胶质细胞向促炎状态转变，上调内皮粘附分子促进白细胞浸润，同时释放活性氧 / 氮物种、一氧化氮和前列腺素 E₂（Prostaglandin E₂，PGE₂），导致血管舒张和 BBB 受损。PGE₂通过 EP1 受体诱导继发性神经毒性和增加 Pgp 水平，产生耐药性；通过 EP2 受体增强促炎介质，加剧神经炎症级联反应。

• 单核细胞和中性粒细胞：癫痫发作导致 BBB 开放，循环单核细胞侵入脑组织，加剧神经炎症。在急性脑损伤（如癫痫持续状态，Status Epilepticus，SE）的临床前模型中，BBB 破坏可能先于癫痫发作。抑制 CCR2⁺单核细胞向大脑的募集可减轻 BBB 降解和神经元损伤。SE 后，单核细胞浸润显著促进小胶质细胞增生。此外，早期渗入大脑的白细胞主要是中性粒细胞，抑制其向海马体的浸润可能减轻癫痫发作，为癫痫治疗提供新方向。

脑内常驻细胞的先天免疫激活

• 小胶质细胞：小胶质细胞是中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的常驻免疫细胞，占神经胶质的 10%。其分布具有区域特异性，在海马体、基底神经节和黑质等区域密度最高。小胶质细胞可被多种因素激活，激活后呈现经典（M1）和替代（M2）两种表型。M1 型小胶质细胞释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），可破坏 BBB、促进神经发生、增加神经元兴奋性和抑制性神经传递失衡，从而降低癫痫发作阈值。M2 型小胶质细胞则具有神经保护作用，释放抗炎细胞因子，吞噬凋亡细胞碎片。小胶质细胞在癫痫中的作用取决于疾病阶段或发作活动。

• 星形胶质细胞：星形胶质细胞位于血管和突触之间，对维持神经元功能至关重要。癫痫引起的脑损伤会导致星形胶质细胞发生反应性星形胶质细胞增生，可分为 A1 和 A2 两种类型。A1 型星形胶质细胞对神经元和突触具有破坏性，A2 型则有助于维持大脑稳态。激活的星形胶质细胞可通过分泌细胞因子（如 IL-21）、激活瞬时电位香草酸受体 1（Transient Potential Vanilloid Receptor 1，TRPV1）等方式促进癫痫发作。此外，星形胶质细胞还与 BBB 的调节、神经元 - 星形胶质细胞通讯密切相关，调节两者之间的相互作用可能为癫痫治疗提供新的思路。

• 少突胶质细胞：少突胶质细胞与轴突广泛相关，负责产生髓鞘。在各种局灶性癫痫及其动物模型中，常观察到髓鞘丢失和少突胶质细胞分布改变。在癫痫早期，少突胶质细胞激活产生的神经营养因子可能限制兴奋性氨基酸引起的神经损伤，而在慢性癫痫条件下，少突胶质细胞蛋白的改变和神经营养因子的减少可能会加重癫痫。

外周 T 和 B 免疫细胞的适应性免疫

• T 细胞和调节性 T 细胞（Regulatory T Cells，Tregs）：外周炎症可导致脑损伤，产生损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs）。Tregs 可产生 IL-10，在颞叶癫痫（Temporal Lobe Epilepsy，TLE）患者外周血中，Tregs 频率与癫痫发作年龄呈正相关，而在 DRE 患者外周血中，Tregs 数量下降。Tregs 具有神经保护作用，补充 Tregs 可减轻癫痫易感性，其可能成为癫痫免疫治疗的新靶点。

• B 细胞和调节性 B 细胞（Regulatory B Cells，Bregs）：自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis，AIE）是 DRE 的潜在病因之一，B 细胞在 AIE 发病机制中起核心作用。应用利妥昔单抗（Rituximab，RTX）治疗 AIE 相关的癫痫有一定疗效，但部分患者会出现耐药。此外，在颞叶 DRE 患者中，外周 Bregs 数量下降，其在癫痫中的作用有待进一步研究。

神经免疫相互作用

神经免疫相互作用在癫痫发生中起重要作用，如白细胞浸润与癫痫相关的异常有关。胶质细胞和免疫细胞之间通过直接接触或炎症介质相互作用，Th17 细胞可刺激小胶质细胞激活，形成炎症和癫痫发作的自我维持循环。此外，神经元与免疫细胞的相互作用也在癫痫病理生理中发挥关键作用，如神经元可与 CD4⁺ T 细胞直接相互作用，促进 Th1 和 Th17 细胞亚群的分化。针对神经炎症的治疗策略，如使用小分子药物靶向促炎介质，在临床前研究中显示出一定的潜力，但还需要更多的临床试验来验证其有效性和安全性。

神经炎症与脑网络的联系

癫痫的治疗基石是手术干预，术前需要确定癫痫发作起始区（Seizure Onset Zone，SOZ）和癫痫病灶区（Epileptogenic Zone，EZ）。癫痫网络理论认为，EZ 与其他脑区广泛连接，癫痫发作可起源于网络的任何部分。

癫痫的特征包括连接性、功能和神经生物学的破坏，这些改变形成了异常的功能网络，即 “癫痫网络”。癫痫症状的产生源于癫痫网络中放电的传播或振荡。脑网络与炎症和神经血管单元的关系日益受到关注，研究发现神经炎症的发生和传播可能遵循特定的网络模式，通过特定的网络生物标志物或分析方法探索其在 DRE 发展中的作用具有重要意义。

癫痫脑网络异常的成像和分析方法

MRI 技术

MRI 是癫痫研究的重要手段，功能 MRI（Functional MRI，fMRI）可实时探索网络动态，结构 MRI（Structural MRI，sMRI）在 DRE 术前评估中不可或缺，能检测病变并帮助确定手术靶点。扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）可揭示白质完整性和连接性。此外，MRI 技术还有望用于探索神经炎症，如通过磁共振脑造影和 DTI 分析评估类淋巴系统功能，磁共振波谱（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）可检测与神经炎症相关的胶质细胞变化。

PET/SPECT

PET/SPECT 用于代谢网络成像，可提供与癫痫相关的神经化学过程的独特见解。放射性配体靶向转运体蛋白（Translocator Protein，TSPO）可在体内可视化神经炎症，但由于基因多态性，该方法并非对所有参与者都有效。此外，11C-α- 甲基 - 1 - 色氨酸 PET 可显示癫痫发生的炎症犬尿氨酸途径，基于 Pgp 的 PET 可用于成像 BBB 并进行靶向治疗，去甲丙咪嗪可用于检测反应性星形胶质细胞增生。

EEG/MEG

EEG 和 MEG 具有较高的时间分辨率，可捕捉与癫痫活动相关的瞬态网络动态。应用动态网络模型分析 EEG/MEG 数据有助于识别 EZ，头皮 EEG 结合功能连接（Functional Connectivity，FC）分析可考虑信号传播，而颅内 EEG（如 SEEG 和皮层脑电图）能提供更高分辨率的脑内活动视图，与人工智能技术结合可提高癫痫预测和分类的准确性。

脑网络异常的位置和特征

结构网络和神经炎症

以颞叶癫痫（Temporal Lobe Epilepsy，TLE）为例，其结构网络异常表现为海马硬化或内侧颞叶区域与其他癫痫相关区域之间的异常癫痫网络。TLE 患者的网络拓扑结构改变，如颞叶和眶额叶区域的皮质 / 皮质下连接减少、聚类和路径长度增加，对侧半球出现代偿性重组。神经炎症可引发神经元损失和异常突触重塑，导致结构网络失衡，进一步促进癫痫发作。

功能网络和神经炎症

功能脑网络反映了不同区域神经元的同步活动。TLE 患者的功能网络存在异常，如浅部白质与同侧海马之间的 FC 降低，对侧海马及相关网络的 FC 增加。炎症可调节突触传递、改变神经元兴奋性和促进异常网络同步，从而影响功能网络的 FC 模式。例如，IL-1β 可阻碍 γ- 氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric Acid，GABA）介导的神经传递，IL-6 可诱导异常海马兴奋和癫痫发作。

解开 DRE 中的 “炎症网络”

“炎症网络” 概念强调神经炎症的网络特性及其与脑结构和功能网络的相互作用。癫痫中的神经炎症是一个分散的事件，炎症过程超出了癫痫病灶区，炎症介质和激活的小胶质细胞在功能相互连接的脑区呈现出独特的空间分布和表达水平。

炎症网络的传播可能通过血管周围空间和实质进行，癫痫发作引发的级联反应（如小胶质细胞激活和细胞因子释放）可能破坏 BBB 完整性，促进炎症的传播。此外，BBB 通透性的改变还可能刺激星形胶质细胞表达炎症分子，形成恶性循环，加剧癫痫发作和神经可塑性改变。利用 fMRI 结合 PET 可能为探索癫痫与炎症的关系提供更全面的视角。

以脑网络异常为突破的新兴治疗方法

手术

手术切除癫痫病灶是控制癫痫发作频率的最有效方法，但手术的成功取决于 SOZ 的精确识别。由于脑网络的复杂性和癫痫表现的变异性，准确识别 SOZ 具有挑战性，且术后可能出现新的发作区。因此，需要开发先进的计算模型，制定个性化的手术策略，以平衡癫痫控制和功能保留。

脑机接口技术

脑机接口（Brain-Computer Interface，BCI）技术基于神经成像，实现了大脑与外部设备的直接通信。BCI 可记录大脑电活动，识别癫痫发作前体和网络异常，为闭环神经调节提供基础，为 DRE 患者带来新的希望。

神经调节方法

多种神经调节疗法可有效调节脑内炎症，治疗 DRE。

• 深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）：DBS 通过向特定脑区发送电脉冲，抑制癫痫发作相关的异常神经元活动。临床研究表明，DBS 可降低部分 DRE 患者的癫痫发作频率，且可能具有抗炎作用，如应用于丘脑底核可减少 CX3CL1/CX3CR1 信号传导，抑制小胶质细胞激活和 NF-κB 表达，降低促炎细胞因子水平。

• 迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）：VNS 通过刺激迷走神经，影响大脑网络，减少癫痫发作频率和强度。VNS 具有抗炎作用，可通过调节外周和中枢的炎症反应，抑制小胶质细胞激活。目前，非侵入性 VNS 技术也在不断发展，有望替代侵入性直接刺激。

• 反应性神经刺激（Responsive Neurostimulation，RNS）：RNS 作为一种闭环系统，可实时监测颅内 EEG，检测到异常神经元活动时进行电刺激以抑制癫痫发作。临床研究显示，RNS 可显著降低癫痫发作频率，但目前关于其对神经炎症的作用还缺乏研究。

• 其他神经调节策略：经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）可降低癫痫发作倾向，调节神经炎症并激活内源性神经干细胞；经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）可改变神经元活动，低频 TMS 可抑制星形胶质细胞介导的炎症，高频 TMS 可降低促炎 TNF-α 并增加抗炎 IL-10，间歇性 θ- 爆发 TMS 可调节小胶质细胞极化，发挥抗炎作用。

个性化的闭环神经调节疗法结合机器学习，根据个体脑网络特征调整治疗靶点和刺激参数，有望提高治疗效果。但目前仍面临一些障碍，如神经组织的免疫反应和有限的数据处理能力等，需要进一步研究解决。

结论

神经炎症在 DRE 的发生中起着关键作用，其与不同的外周免疫细胞、神经胶质细胞和神经元之间的相互作用形成了 “炎症网络”，导致内源性抗癫痫系统失调，引发癫痫发作。这种炎症网络与大脑的结构和功能神经网络相互关联，在空间上与脑血管和淋巴结构有关，在时间上小胶质细胞的表型极化是关键因素。

随着神经成像和神经网络研究的不断进步，神经炎症和脑网络动力学的结合有望从理论走向实践。基于先进的神经调节方法和 DRE 发病的不同阶段，针对外周免疫细胞和胶质结构的靶向干预可能为 DRE 治疗开辟新的途径，为患者带来更好的治疗效果。