更高目标达成率：β- 内酰胺类抗生素治疗革兰氏阴性菌血流感染的新突破

为探究 β- 内酰胺类抗生素治疗革兰氏阴性菌血流感染的最佳靶点，研究发现基于实际 MICs 的靶点目标达成率更高，意义重大。

　　在医疗领域，细菌感染一直是困扰人类健康的重要问题，尤其是革兰氏阴性菌引起的血流感染（Bloodstream infections，BSIs）。它不仅是导致败血症和住院的主要原因，还与较高的发病率和死亡率相关。革兰氏阴性菌相比革兰氏阳性菌，可能导致更高的死亡率，且治疗难度较大。而 β- 内酰胺类抗生素是治疗革兰氏阴性菌血流感染的常用药物，其杀菌效果取决于未结合抗生素浓度高于细菌最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的时间，即f T>MIC。然而，目前在确定 β- 内酰胺类抗生素的最佳用药剂量和目标时，存在诸多争议。一方面，当实际或暂定的菌种已确定，但所用抗生素的 MIC 未知时，通常采用基于物种的临床折点或基于抗生素的药代动力学 / 药效学（PK/PD）靶点，这种做法可能无法精准给药。另一方面，实际 MIC 值受细菌群体异质性和方法学不精确性的影响，使用时可能存在误导。所以，找到更精准的用药靶点，提高治疗效果，成为亟待解决的问题。

为了攻克这一难题，来自瑞典隆德大学（Lund university）和斯科讷大学医院（Sk?ne University Hospital）的研究人员 Ilja Areskog Lejbman、Gustav Torisson、Fredrik Resman、Fredrik Sj?vall 开展了一项前瞻性、单中心研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》上，为 β- 内酰胺类抗生素治疗革兰氏阴性菌血流感染提供了新的思路和依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，对成年革兰氏阴性菌血流感染患者，在至少使用四次头孢噻肟、哌拉西林 / 他唑巴坦或美罗培南后，采集下次用药前的血样（谷值）。血样采集后经一系列处理，储存于 -80°C 待分析。在抗生素浓度分析上，运用液相色谱串联质谱（Liquid Chromatography tandem Mass Spectrometry，LC-MS/MS）测定抗生素浓度，并通过特定公式估算游离浓度。对于细菌检测，采用血培养、革兰氏染色、显微镜观察、MALDI-TOF MS 鉴定菌种以及 EUCAST 纸片扩散法进行抗菌药物敏感性测试。同时，使用 E-test 条测定临床治疗中所用抗生素的 MIC，依据 EUCAST 标准确定 ECOFFs 和临床折点。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• 患者基本情况：研究共纳入 98 例革兰氏阴性菌血流感染患者，中位年龄 72 岁，女性占 50%，中位 BMI 为 27。感染部位以泌尿道（52%）和腹部（28%）最为常见。最常见的革兰氏阴性菌是大肠杆菌（63%），其次是肺炎克雷伯菌（12%）。
• 目标达成率：以实际 MIC 为基础设定目标，77 例（79%）患者达到 100%f T>4MIC，80 例（82%）患者达到 100%f T>ECOFF；而以 EUCAST 临床折点为目标，仅 57 例（58%）患者达到 100%。这表明基于实际 MICs 的靶点目标达成率更高。
• 临床结局：30 天死亡率为 3%。达到 100%f T>4MIC目标的患者，临床治愈率（临床症状在第 7 天消失）显著高于未达到该目标的患者（p=0.013）；而达到 100%f T>ECOFF和 100%目标与临床治愈率无显著关联。

研究结论和讨论部分具有重要意义。在低耐药环境下，与基于 EUCAST 临床折点的通用靶点相比，基于实际 MICs 的 β- 内酰胺类抗生素 PK/PD 靶点能提供更高的目标达成率。这意味着使用基于实际 MICs 的靶点，可减少革兰氏阴性菌血流感染患者用药剂量不足的情况，降低治疗毒性和不良副作用风险。然而，该研究也存在一定局限性，如使用 E-test 而非金标准肉汤稀释法测定 MIC、部分患者缺乏抑菌圈直径数据、单中心研究样本局限性等。但总体而言，这项研究为后续在 β- 内酰胺类抗生素治疗革兰氏阴性菌血流感染的研究和临床应用中，更精准地选择用药靶点提供了有力的参考，有助于提高治疗效果，改善患者预后。