新型异喹啉 - 磺酰胺类似物 PZ - 1262 和 PZ - 1264：多靶点精神药物研究新突破

研究人员设计合成 PZ - 1262 和 PZ - 1264，其在体内外展现多种活性，PZ - 1262 更具研究潜力。

　　新型抗精神病药具有多靶点作用特点，会影响多巴胺和血清素受体等。在一系列实验中，研究人员设计、合成并研究了现代多靶点抗精神病药阿立哌唑（aripiprazole）和布雷哌唑（brexpiprazole）的两种新型异喹啉 - 磺酰胺类似物，即化合物 PZ - 1262 和 PZ - 1264。研究人员推测，源自 5 - HT₆受体拮抗剂结构的 4 - 异喹啉磺酰胺部分，能使化合物在 5 - HT₆受体上具有更强活性，同时在 5 - HT_1A和 D₂受体上具备部分激动活性。研究人员通过体外试验评估了 PZ - 1262 和 PZ - 1264 的受体结合特性、功能活性及代谢稳定性，并利用啮齿动物体内行为学实验评估了它们潜在的抗精神病、抗抑郁、抗焦虑和促认知作用。结果显示，在体外，PZ 化合物在 5 - HT_1A受体上表现出部分激动活性，在 D₂、D₃以及 5 - HT_2A、5 - HT₆和 5 - HT₇受体上表现出拮抗活性，且具有代谢稳定性。在体内，这两种化合物增强了大鼠苯环利定（phencyclidine）诱导的活动亢进，减少了小鼠强迫游泳试验中的不动时间，且不影响自发运动活动。在大鼠新物体识别试验中，它们在苯环利定干扰的条件下展现出促认知作用。PZ - 1262 增强了 D - 苯丙胺（D - amphetamine）诱导的活动亢进，在小鼠四板试验中表现出类似抗焦虑的效果，并且具有显著的脑穿透性。综合来看，这种复杂的药效学特征转化为了有用的精神药物作用。虽然这些化合物增强了 D - 苯丙胺和苯环利定诱导的活动亢进，但这一作用可被视为一种期望的激活效应，而非对抗精神病样疗效的否定证据。目前的研究结果表明，PZ - 1262 是更具前景的先导化合物，值得进一步研究。