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这篇综述聚焦炎症性肠病（IBD），探讨微生物群代谢物作用及临床应用前景。
引言
在过去几十年里，探究人体与微生物群在健康和疾病状态下的动态关系成为科研热点。肠道作为微生物密度最高的部位，其中的微生物群对人体消化功能和免疫反应意义重大。微生物群可通过释放代谢物影响免疫成熟，比如调节免疫代谢过程或与特定受体结合。
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是肠道的慢性复发性炎症疾病。近年来，其全球发病率持续上升，且部分患者对现有治疗方案反应不佳。虽然微生物代谢物在 IBD 发病和进展中的具体机制尚未明确，但大量动物实验表明其具有重要影响。因此，深入研究微生物代谢物在 IBD 中的作用，有望为疾病的诊断、治疗开辟新途径。
肠道微生物群和代谢组
新一代测序（NGS）和代谢组学等组学技术的发展，让人们对微生物群落组成和代谢物有了更深入的了解。不过，微生物群与宿主相互作用的机制仍有待进一步探究。
宿主的遗传因素会影响微生物组成，比如编码肠道抗菌功能的基因变化会改变微生物的定植。同时，饮食、药物使用、年龄、BMI 等环境和内在因素也会对肠道微生物群产生影响。反过来，微生物群通过多种生理功能塑造人体，像竞争生态位和营养物质来抵御病原体，还能分泌代谢物调节宿主免疫系统。细菌可以通过多种方式产生代谢物，如从头合成、转化饮食成分或代谢宿主分泌的物质。虽然代谢物检测技术的进步增进了对人体代谢组的认识，但区分细菌和人体产生的代谢物仍颇具挑战。
IBD 中受损的代谢和微生物特征
大量研究表明，微生物群在 IBD 病理生理过程中起着关键作用。IBD 患者存在菌群失调现象，其微生物群与健康人相比有明显改变，CD 和 UC 患者的 α 多样性降低，这使得肠道微生物群落对外界干扰的抵抗力下降。
在细菌分类学研究方面，虽然多年来众多研究试图找出 IBD 患者与健康人在细菌分类上的差异，但由于研究方法的异质性、地理因素、饮食和个体差异等，很多研究结果难以在不同队列中重复。不过，通过荟萃分析还是发现了一些规律，如埃希氏菌属（Erysipelatoclostridium）和泰泽菌属（Tyzzerella 4）在 IBD 患者中增多，而普雷沃菌属（Prevotella 9）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）NK4A136 组减少。
随着研究的深入，对微生物群的分析逐渐从单纯的分类学转向代谢能力研究。宏基因组学分析发现，IBD 患者微生物群落的酶丰度和谱图与健康人存在显著差异，这可能是由于某些细菌种类的增加或物种间共享酶的差异导致的。然而，宏基因组学数据中细菌种类的丰度与转录活性并不一定相关，所以直接测量细菌代谢产物能更准确地反映微生物群的活性。
在代谢谱方面，CD 和 UC 患者与健康人在多个解剖部位的代谢谱存在差异。例如，粪便中胆汁酸、短链脂肪酸（SCFA）等代谢物发生改变，血液中部分氨基酸水平也有所不同。此外，微生物或代谢特征还与 IBD 患者对药物治疗的反应相关，不过在解释治疗后微生物群和代谢变化时需要谨慎，因为这些变化可能是药物直接作用、患者生理和行为改变等多种因素导致的。
短链脂肪酸
短链脂肪酸（SCFA）由膳食纤维经微生物发酵产生，是一类碳链较短的有机酸。人体细胞虽能产生 SCFA，但微生物的贡献更大，无菌小鼠盲肠中 SCFA 水平比普通小鼠低 99%。在 SCFA 中，丁酸、丙酸和乙酸研究较多，它们能在体外调节促炎细胞因子谱。
研究发现，IBD 患者粪便中乙酸、丙酸、丁酸和戊酸水平低于健康人，且 SCFA 变化与 IBD 患者的菌群失调期密切相关。在接受抗 TNF-α 抗体治疗的 CD 和 UC 患者中，微生物产生 SCFA 的能力增强与更好的治疗效果相关，其他治疗方法（如硫唑嘌呤、皮质类固醇）也有类似现象。
丁酸备受关注，它能调节肠道运动、改善黏膜屏障完整性并为结肠细胞提供能量。20 世纪 80 年代就有研究提出，丁酸供应不足可能破坏结肠细胞的能量平衡，从而引发 UC 相关炎症。早期丁酸灌肠治疗 UC 的临床试验结果不一，可能是其气味影响了患者依从性和疗效。近年来，多项临床试验对丁酸治疗 IBD 进行了探索，虽然目前对于丁酸的最佳给药方式和剂量尚无定论，但综合来看，丁酸有望成为 IBD 辅助治疗的有效手段。
胆汁酸
初级胆汁酸（BA）由肝细胞产生，分泌到小肠后可促进营养物质吸收。大部分 BA 会被循环利用，少部分进入大肠后在微生物作用下转化为次级 BA，肝脏还能将次级 BA 进一步转化为三级 BA。
次级 BA 具有多种功能，其作用机制与疏水性有关，可通过直接损伤细胞膜或激活信号通路发挥生理效应，具有促炎或抗炎作用。IBD 患者粪便中总 BA 浓度与健康人相似，但 BA 谱发生改变，次级 BA 减少，疾病发作时这种变化更为明显。在接受抗细胞因子治疗后达到缓解的患者中，血液中次级 BA 在治疗前就显著增加，这可能与微生物酶将初级 BA 转化为次级 BA 的能力增强有关。目前，已有至少两项涉及次级 BA 干预的临床试验正在进行，但尚未有结果公布。
多胺
多胺是一类特殊的化合物，两端带有氨基，在生理 pH 条件下带正电，能与 DNA 等负电荷分子结合，具有多种生理功能，如调节细胞凋亡和免疫细胞状态。
人体和细菌都能以精氨酸为前体合成多胺。研究发现，UC 和 CD 患者粪便中的腐胺和尸胺等细胞毒素水平高于健康人，IBD 患者结肠上皮细胞内的亚精胺、N8- 乙酰亚精胺水平升高，精胺水平降低，且这些多胺水平与炎症活动相关。虽然亚精胺在衰老研究中具有促进健康的作用，但其在 IBD 中的具体作用机制仍需进一步研究。
色氨酸及其衍生物、NAD+代谢
色氨酸（Trp）作为一种必需氨基酸，不仅可用于蛋白质合成，还能分解产生多种生物活性衍生物，主要通过犬尿氨酸途径、血清素途径和生成吲哚类化合物三条途径进行代谢。
CD 和 UC 患者血清中 Trp 水平降低，且与疾病活动度呈负相关。许多 Trp 代谢产物是芳烃受体（AhR）的激动剂，AhR 信号通路通常倾向于引发抗炎反应，如调节肠道屏障功能。无菌动物研究表明，微生物群对宿主 Trp 及其衍生物水平有重要影响。部分 Trp 衍生物（如吲哚 - 3 - 丙酮酸、吲哚 - 3 - 乙酸）能减轻小鼠实验性结肠炎症状。同时，饮食与微生物群落生态之间的相互作用也会影响 Trp 代谢，单一微生物物种的代谢能力需在整个微生物群落、宿主行为和生理背景下综合考虑。
色氨酸沿犬尿氨酸途径的降解产物参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的从头合成，NAD+还可通过补救途径和 Preiss - Handler 途径由烟酰胺（NAM）、烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺核糖（NR）和烟酸（NA）合成。NAD+是重要的氧化还原辅酶，其缺乏与 UC 和线粒体功能障碍等多种疾病相关。肠道微生物群会影响宿主 NAD+的生物利用度，补充 NAD+前体在临床前模型中对减轻结肠炎严重程度有积极作用。目前，多项涉及 NAD+前体治疗 IBD 的临床试验正在进行。
通过改变微生物群调节微生物代谢
除了直接应用微生物代谢物，还可以通过影响微生物群落结构来调节微生物代谢。单菌株干预，如益生菌大肠杆菌 Nissle 1917，已被证明在维持 UC 缓解方面与氨基水杨酸类药物效果相当。也可以通过口服混合菌株益生菌、益生元或粪便微生物群移植（FMT）等方式改变微生物群落。例如，益生元和益生菌的组合能减轻 UC 患者的结肠炎活动，膳食纤维作为益生元可促进 SCFA 产生，降低 CD 发病风险。接受 FMT 治疗有效的 UC 患者，体内抗炎性的次级 BA 和 SCFA 产量会增加。
然而，目前基于细菌的治疗方法在临床实践中应用较少，主要原因是确定个体患者的微生物和代谢特征以实现精准治疗难度较大，且这些治疗方法存在作用位点浓度低、受胃酸和 BA 影响、有益微生物定植效率低以及存在潜在风险等问题。尽管如此，已有多项 I 期和 II 期临床试验开展，部分试验取得了有前景的结果，但这些微生物疗法能否最终应用于临床仍有待观察。
临床应用的障碍
尽管微生物代谢特征在 IBD 诊断和治疗方面展现出潜力，但临床应用仍然较少。一方面，仅依靠 16S rRNA 基因测序进行微生物群分析具有局限性，它无法深入揭示微生物菌株的代谢潜力，难以作为有效的诊断工具。另一方面，健康人群和 IBD 患者群体中微生物和代谢特征的个体差异较大，使得单一组学分析的预测和诊断能力受限，“一刀切” 的治疗方法往往效果不佳。
为了解决这些问题，可以通过精心选择研究对象，确保群体相对同质化，或招募大样本队列进行聚类分析，以识别不同的亚群。此外，整合多组学数据集有助于全面了解微生物群与宿主的相互作用，如结合代谢组学和 16S 测序 / 宏基因组学数据，能够更准确地识别与 IBD 相关的微生物和代谢特征，为设计更有效的筛查工具和个性化治疗方案提供依据。目前，已有研究通过整合分析确定了一些可用于表征 IBD 的微生物物种、基因和代谢物，并建立了相关数据集，为进一步研究奠定了基础。
展望
随着技术的进步，多组学整合变得更加便捷和经济，这有助于深入理解宿主 - 微生物相互作用对人体生理的影响，有望在未来几年为 IBD 领域开发新的诊断和监测工具。目前，多项临床试验正在进行，有的直接补充微生物代谢物（如丁酸），有的旨在通过调节微生物群落结构来干预 IBD。
然而，个体差异大以及宿主与微生物群相互作用研究不充分仍然阻碍着该领域的发展。解决这些问题需要标准化临床试验方案，根据个体患者的组学特征进行个性化干预。此外，IBD 患者与健康人的微生物群营养环境差异较大，这会影响微生物代谢，因此需要在不同文化背景的人群中进行验证，以排除饮食因素的干扰。利用聚类分析识别对治疗反应不同的患者亚群是未来研究的一个重要方向，这将为前瞻性研究和临床应用提供重要参考。
总体而言，目前针对 IBD 中微生物群和微生物代谢物的靶向调控在临床实践中应用较少。借助多组学研究的进展，制定个性化的干预策略和诊断标志物，有望充分发挥微生物代谢在疾病调节中的潜力，推动精准医学在 IBD 治疗中的应用。
