新型 CLDN18.2-p40 CAR-T 疗法：胃肠道癌症治疗新希望

为攻克胃肠道癌症（GICs）治疗难题，研究人员开发 CLDN18.2-p40 CAR-T，显著提升抗癌效果。

　　胃肠道癌症（Gastrointestinal cancers，GICs），像胃癌（gastric cancer，GC）和胰腺癌（pancreatic cancer，PC），死亡率居高不下，治疗手段也很有限。这两种癌症的治疗面临诸多挑战，尤其是它们高度的基因异质性和基因组不稳定性。Claudin 18.2（CLDN18.2）在正常组织中表达受限，但在胃肠道癌症中却常常高表达，这使它成为用于治疗 GICs 的嵌合抗原受体 T（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）细胞疗法的理想靶点，并且在 I 期临床试验中已取得令人鼓舞的成果。然而，想要提高 CAR-T 细胞疗法的疗效，还得克服不少难题，比如 T 细胞的扩增、存续、耗竭，以及抑制性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。研究人员开发出一种新型的 CAR-T 构建体，将靶向 CLDN18.2 的 CAR 与人类 p40 亚基相结合（CLDN18.2-p40 CAR），以此提升抗癌疗效。研究发现，与传统 CAR-T 细胞相比，CLDN18.2-p40 CAR-T 细胞在体外表现出更强的存续能力、更低的分化程度、更高的细胞毒性，长期存活率也更高。在体内实验中，使用 CLDN18.2-p40 CAR-T 细胞进行治疗，能够增强肿瘤细胞裂解、维持细胞毒性、增加肿瘤浸润，在异种移植和同基因小鼠模型中都能让肿瘤明显缩小。RNA 测序显示，肿瘤组织中与白细胞迁移和趋化相关的促炎通路有所富集，这与观察到的 T 细胞浸润增加的现象相吻合。该研究突出了 p40 亚基在改善 CAR-T 细胞的表型、存续能力和迁移能力，以及改善肿瘤微环境方面的关键作用，表明 CLDN18.2-p40 CAR-T 有望成为一种更有效的疗法，改善 GIC 患者的临床预后。