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本文综述了年龄相关性黄斑变性中黄斑纤维化的成像生物标志物及人工智能应用，为相关研究提供参考。
### 年龄相关性黄斑变性（AMD）现状
年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球范围内导致视力障碍的主要原因之一。据预测，到 2040 年，AMD 将影响 3 亿人，且在老龄化人口较多的发达地区更为常见。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的出现革新了新生血管性 AMD（nAMD）的治疗结果，目前常规治疗是定期进行玻璃体内注射抗 VEGF 药物。然而，约 20% 的患者视力仍会进一步下降，在临床试验中，62 - 75% 的患者视力改善不明显，且实际治疗效果往往更差。
黄斑纤维化：nAMD 的严重并发症
黄斑纤维化是 nAMD 的终末期表现，是影响视力预后的重要负面因素。它会导致约四分之一的患者对治疗产生抵抗，在 5 年内平均使患者视力下降两行。纤维化是由于脉络膜新生血管长入视网膜下空间，引发慢性炎症环境，进而永久性破坏视网膜完整性。在文献中，“黄斑纤维化” 和 “黄斑瘢痕” 这两个术语的使用并不统一，多数时候被视为同义词，有时 “黄斑瘢痕” 用于表示更严重、更广泛的病变形式。黄斑纤维化的累积患病率在治疗第一年可高达 32%，两年时升至 46%，前两年的年发病率可达 25%，5 年时增加到 56%，10 年时则达到 71%。
目前，终末期 AMD 的表现（黄斑纤维化和黄斑萎缩）仍然难以治疗，缺乏针对性的获批治疗方法。不过，针对地理萎缩（GA）的新兴治疗方法，如基于细胞的疗法和通过药物调节补体级联反应的疗法，已经进入 2 期和 3 期临床试验，并且第一种玻璃体内治疗方法最近已获批。这些进展为攻克黄斑纤维化带来了新的希望和动力。
寻找有效的成像生物标志物
为了实现有效的临床试验设计和临床患者管理，选择可靠且可重复的成像生物标志物至关重要。这些生物标志物不仅用于诊断和监测治疗反应，还可用于预测建模和患者分层，包括评估治疗患者发生黄斑纤维化的风险、黄斑纤维化的进展速度、对视力的影响以及治疗反应等。虽然年龄和最佳矫正视力（BCVA）等临床因素与黄斑纤维化有显著关联，但对成像生物标志物的深入理解将为治疗发现和临床管理提供更坚实的基础。
在本次综述中，研究人员对眼科成像生物标志物的科学文献进行了总结，重点强调了光学相干断层扫描（OCT）衍生生物标志物的重要作用。同时，也讨论了 OCT 血管造影（OCT - A）和实验性偏振敏感 OCT（PS - OCT）的最新研究成果，这些研究表明可能存在有价值的新型生物标志物，但它们的实用性仍需进一步研究。此外，还总结了人工智能（AI）在该领域的贡献，AI 为深入了解 nAMD 和 GA 中成像生物标志物的诊断和预测意义提供了新视角，有望通过 AI 分析从黄斑纤维化成像中获取更多价值。
文献综述方法
研究人员进行了全面的文献综述，以确定与黄斑纤维化的临床和成像生物标志物相关的已发表文章。他们检索了 MEDLINE Ovid（1946 年至今）、Embase Ovid（1947 年至今）数据库，还在 PubMed、Scopus、Science Direct 和 IEEE Explore 等平台，从建库开始至 2024 年 12 月 20 日，搜索可能涉及黄斑纤维化成像生物标志物以及 AI 在眼科成像用于 AMD 建模作用的英文研究。检索关键词包括新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性、黄斑纤维化、黄斑瘢痕，以及生物标志物、成像模态、光学相干断层扫描（OCT）、荧光素血管造影（FA）、彩色眼底摄影（CFP）、（视网膜下）高反射物质、视网膜内液、视网膜下液、色素上皮脱离、外层视网膜管状化和人工智能等相关词汇的组合。
最初检索到超过 1500 篇文章，去除近 450 篇重复文献后，对所有同行评审的标题和摘要进行筛选。通过交叉引用和参考文献又确定了一些文章。最终，研究人员阅读了 200 篇文章的全文，其中 125 篇对成像的提及有限或部分重复了更全面文献中的证据，92 篇文章被纳入并分析。
研究结果
- 临床生物标志物：临床生物标志物有助于识别基线风险因素，并为基于成像的生物标志物提供背景信息。对 AMD 非眼部风险因素的荟萃分析发现，年龄增长、吸烟和家族史是晚期 AMD 的重要风险因素，体重指数增加和心血管疾病也与 AMD 相关。但具体到黄斑纤维化的风险，年龄、性别和玻璃体内注射次数对其发展没有显著影响，目前也尚未确定与纤维化相关的遗传或血清生物标志物。
在 CATT 试验参与者的 5 年随访中，经典脉络膜新生血管（CNV）、对侧眼的良好基线视力以及大量出血等基线特征可预测萎缩性和纤维性瘢痕的发展。其他研究也发现，经典 CNV、较差的 BCVA、治疗开始前间隔时间较长等因素可预测 24 个月内视力额外下降两行。总体而言，目前临床生物标志物在预测黄斑纤维化进展方面的价值有限，需要进一步开展前瞻性研究，利用多模态 AI 方法将其与成像生物标志物结合，纳入综合预测模型，以最大化其预测价值。
- 眼科成像生物标志物
- 彩色眼底摄影（CFP）：CFP 曾是监测视网膜疾病（包括 AMD）的标准成像方法，因其普及、易用且与临床检查相关，至今仍在现代研究中使用。在 CFP 图像中，黄斑纤维化表现为黄斑区域界限清晰、隆起的黄白色组织团块，但对其严重程度的分类主观性强，不同观察者之间的重复性较差。黄斑纤维化在 CFP 上与较大的 CNV 基线面积和（或）连续性 CNV 相关出血有关。然而，CFP 对晚期 AMD 的发病率存在低估，对纤维化早期特征的敏感性较差，而这些早期特征对于及时治疗干预至关重要。最近，组织学研究发现黑色色素与黄斑纤维化之间存在有趣的相关性，这重新引发了人们对 CFP 在纤维化诊断和监测中作用的关注，但黑色色素作为黄斑纤维化生物标志物的价值仍需通过多模态成像进一步研究。
- 眼底荧光素血管造影（FFA）：FFA 是一种动态成像技术，可识别血管渗漏和新生血管形成模式。在黄斑纤维化的诊断和监测中，FFA 的作用较小，它主要用于检测 II 型（经典）CNV，而这种 CNV 是黄斑纤维化发展的已知风险因素。随着治疗方法从激光和光动力疗法转向抗 VEGF 疗法，OCT 已取代 FFA 用于系列监测。
- 眼底自发荧光（FAF）：FAF 在黄斑纤维化中尚未显示出能提供有意义的生物标志物。纤维化区域在 FAF 图像中表现为低自发荧光，通常伴有一个高自发荧光环，对应于不规则增厚的视网膜色素上皮（RPE）层。
- 光学相干断层扫描（OCT）：OCT 能够以接近组织病理学的分辨率进行无创横截面成像，为医学视网膜领域做出了巨大贡献。nAMD 在 OCT 上有多种特征，包括位于不同视网膜层的渗出液、色素上皮脱离（PED）、管状化和视网膜下高反射物质（SHRM）等。这些特征加深了人们对 nAMD 的理解，前瞻性和回顾性分析表明，这些生物标志物与临床结果（包括 BCVA）在基线和治疗 12 个月时均有显著关联。
SHRM 是 OCT 特有的特征，表现为视网膜外层和 RPE 之间反射率增加的区域，其形状、大小、像素强度和轮廓清晰度各不相同。SHRM 与视网膜内脂质、渗出物和出血不同，在 III 型 CNV 中，早期不存在 RPE 下新生血管复合体，但存在视网膜 - 视网膜吻合，后期发展为视网膜 - 脉络膜吻合，此时 SHRM 可能是早期 nAMD 的唯一迹象。SHRM 的具体成分尚不清楚，可能是 II 型 CNV 成分、突破 RPE 的混合 CNV 成分、红细胞、纤维蛋白、卵黄样物质和纤维化组织的组合。
在 CATT 试验的事后分析中，SHRM 被发现可预测黄斑纤维化的进展。OCT 上出现 SHRM 与 FFA 渗漏和活动性 CNV 相关，可在明显的新生血管形成之前检测到，还可指示 CNV 复发。由于 SHRM 与纤维化相关，它可能是与 nAMD 和长期视力相关性最好的生物标志物之一，病变越大，预后越差。此外，抗 VEGF 治疗后 SHRM 厚度和体积的减少与治疗效果相关，其持续存在可能有助于预测纤维化风险。最大 SHRM 宽度是视力的最重要预后因素，其高度、反射率和清晰度等形态特征也与预后相关，可能表明纤维化成分相对于渗出成分的增加。SHRM 边界清晰、呈分层外观以及存在高反射点，可能预示着更差的预后，高反射点可能是活动性炎症的特征。
然而，最近一项研究发现，高反射物质边界重塑（HRM - BR），即出现一个将持续存在的 HRM 与神经感觉视网膜分开的清晰高反射内边界，与抗 VEGF 治疗的功能结果相关，具有完整 HRM - BR 的眼睛视力结果优于部分或无 HRM - BR 的眼睛。治疗前后的 SHRM 可能是完全不同的实体，这可能具有重要的预后意义。黄斑萎缩和纤维化是 nAMD 的不同终点，在 OCT 上均可见 SHRM，主要区别在于厚度。
视网膜内高反射物质（HRM）还存在于其他位置。视网膜内 HRM 与 III 型 CNV（视网膜血管瘤样增生，RAP）相关，而 RPE 下 HRM 是 I 型 CNV（RPE 下新生血管且 Bruch 膜完整）的常见成分，也是 PED 病变自然病程的一部分，可指示纤维化成分。最近的研究表明，SHRM 对 III 型 CNV 发展为黄斑纤维化的预测作用更强。治疗后的 I 型 CNV 复合体可能会消退，形成残留的 RPE 下 HRM，PS - OCT 可显示为环形的去极化物质积累。完整的 RPE 层对这一过程至关重要，可能有助于预防纤维化；相反，与 II 型 CNV 相关的视网膜下纤维化的眼睛，在纤维化区域 RPE 层不连续。此外，SHRM 与神经视网膜之间的距离增加是一个积极的预后指标，视网膜下液（SRF）可能起到保护层的作用。
总体而言，HRM，尤其是 SHRM，可能是预测和监测黄斑纤维化的关键生物标志物。未来需要进一步的前瞻性研究来证实当前的发现，并开发客观的结果测量方法。深度学习等现代图像分析方法有助于量化这些趋势，揭示其动态和细微形态的意义。
视网膜内液（IRF）和视网膜下液（SRF）是由于渗出形成的，是 CNV 和 nAMD 诊断的标准之一。在 CATT 试验中，82% 的患者黄斑中心凹有液体，30% 的患者所有腔室（视网膜内、视网膜下和 RPE 下）都有液体。IRF 被认为是 nAMD 视力恶化的最重要负面风险因素，与 II 型和混合型 CNV 相关。在基线时，IRF 与视力和较差的治疗反应密切相关，其体积和位置对视力影响更大。通过治疗减少 IRF 通常可使视力线性改善。在任何治疗阶段存在 IRF 的患者，发生黄斑纤维化的风险更高，包括基线时以及尽管注射一年但 IRF 仍持续存在的情况。同样，视网膜液（尤其是 IRF）的波动与 2 年后视力显著下降相关。
一些研究表明，SRF 在治疗后的眼睛中可能是一个积极的预后标志物，其不存在表明进展为纤维化的风险较低。但这一观点尚未得到普遍认可，可能与及时开始抗 VEGF 治疗调节疾病进程有关。RPE 下液对纤维化 PED 或黄斑纤维化发展的意义仍不明确。AI 辅助分割已用于对 IRF、SRF、PED 和 SHRM 进行详细的体积量化，通过预测模型，可能更好地理解它们与纤维化的关系。
外层视网膜管状化（ORT）是指在外核层发现的分支管状结构，被认为是视网膜对进行性光感受器损伤的一种反应。在随访长达 4 年的研究中，其报道的患病率在 17.4% - 41.6% 之间。CATT 研究发现 ORT 与视力恶化相关，但其他研究报告结果相反，认为 ORT 与病情稳定有关。在其他研究中，ORT 与 SHRM、视网膜下纤维化以及中心凹下光感受器完整性丧失相关，最终导致视力下降。
PED 是指 RPE 与 Bruch 膜内层分离，在高达 80% 的 nAMD 眼中都可能存在。尽管其患病率高，但与视力结果的相关性报道并不一致，因此在预测治疗反应方面，PED 被认为不如视网膜液重要，其价值可能在于与其他生物标志物结合。PED 的自然病程中，约 10% 的眼睛会偶尔发生 RPE 撕裂。小的病变倾向于自我愈合，而大的病变可能导致纤维化。自发性 RPE 撕裂还可能与大量纤维血管瘢痕形成相关，在长期随访病例中约 30% 会出现这种情况。
在 SHRM 部分已经讨论了 RPE 下 HRM 与黄斑纤维化的关系。在疾病晚期，纤维化的 SHRM（代表黄斑纤维化）和纤维化的 PED 同时发展，常常使视网膜下和 RPE 下空间的边界难以区分。在这些常见情况下，对于整个高反射纤维化病变是否应被视为黄斑纤维化，目前尚未达成共识。
其他可能对预测视力和黄斑纤维化有价值的生物标志物包括 RPE 的高反射分裂，治疗后它最终会 “包裹” 消退的 SHRM；以及在 SHRM 上方观察到的明显高反射线，治疗后该线也似乎会减弱。此外，完整的椭圆体区 - 外限制膜复合体与更好的功能结果相关。黄斑纤维化发展的局部易感因素包括 RPE 增厚、玻璃膜疣和新生血管病变重叠的复合体，在一些研究中简称为 RPEDLC。然而，也有报道称，眼科成像中黄斑纤维化区域的大多数像素可追溯到同一位置的黄斑新生血管膜像素，这表明纤维化与 CNV 复合体在病理生理上密切相关。
- 光学相干断层扫描血管造影（OCTA）：OCTA 是一种无创成像技术，可用于观察视网膜和脉络膜血管，包括血流信号以及生理和病理血管。基线时，在 OCTA 上检测到的 CNV 病变大小在有视网膜下纤维化的眼睛中更大。OCTA 有助于研究纤维化眼睛的新生血管重塑，特别是对于治疗反应不佳的患者。OCTA 研究发现，94% 的黄斑纤维化存在血流，它能够独特地将具有活跃血流的残留新生血管膜成分与正常脉络膜血管区分开来。此外，黄斑瘢痕中的残留血管与改善的视力结果相关，因为它们可能是缺血区域唯一的血液供应来源。视网膜下纤维化在 OCTA 上表现为致密的高反射增厚带，可作为背景对比，使残留的 CNV 成分更容易辨别。OCTA 在成像和临床研究中的应用可能会进一步加深人们对纤维化病理生理学，特别是纤维化血管方面的理解。
- 新型成像模态：PS - OCT 通过分析光的偏振状态提供额外的对比度，受双折射或去极化物质的影响。纤维化物质表现出双折射特性，这为监测其存在提供了更多机会，并且能够区分 RPE 以及进一步区分 SHRM 的组成成分。早期模型已证实了其概念的可行性，但还需要进一步优化才能更广泛应用。
- 人工智能在成像生物标志物识别中的作用：AI 系统，尤其是深度学习模型，在眼科成像自动分割方面的作用日益重要，包括对整个 OCT 扫描体积的分割。这些模型有助于深入理解疾病进展，并创建诊断和预测模型。深度学习自动分割能够对成像生物标志物进行量化，包括对特征进行三维体积测量，以及跟踪它们在纵向、地形学上的变化和对治疗的反应。这使得人们能够获得以前只有通过专家在专业阅读中心对小数据集进行费力、耗时的手动分割才能获得的见解。
AI 的潜力在多种形式的 AMD 中已经得到体现，包括 nAMD 和 GA。Zhang 等人开发并外部验证了一种深度学习模型，用于根据萎缩共识定义（CAM）小组的分类检测、量化、监测和分类黄斑萎缩，该模型的表现与人类专家评分相当。深度学习模型也已被开发用于 nAMD 的生物标志物，如 IRF、SRF、PED 和 SHRM，在诊断和分类视网膜疾病以及预测进展为 nAMD 方面表现出色，超过了人类专家预测的观察者间变异性。机器学习在 GA 中的应用已成功预测 BCVA，展示了 AI 生成预测生物标志物的潜力。这些模型评估了多种成像生物标志物在临床结果中的相对重要性，并进一步阐明了结构 - 功能相关性。
经过严格评估、具有通用性和高性能的 AI 模型，不仅有助于 AMD 成像生物标志物的开发和验证，还能实现其解释和量化的标准化，使新兴疗法的临床试验结果具有直接可比性。例如，CATT 和 HARBOR 试验将 OCT 结果作为再治疗标准，需要临床解释。在事后分析中，临床医生和阅读中心在液体识别方面的分歧高达 27.9%。
在黄斑纤维化方面，最近已经出现了基于机器学习的预测纤维化发展的方法，但目前的研究尚未使用卷积神经网络（深度学习），而是采用了更传统的预测建模方法（随机森林、xgBoost）。这些方法的局限性在于没有像在 AMD 其他方面（新生血管性 AMD、GA）那样，基于眼科成像中病理疾病特征（成像生物标志物）的自动分割和量化。未来需要进一步开展包括深度学习和自动 OCT 分割的研究，以对 SHRM 进行量化和形态表型分析。这种分析方法可能有助于识别合适的诊断和预后生物标志物，为新兴疗法的临床试验设计提供便利。未来的试验可能会受益于 AI 支持的体素级分割，以开发更复杂、与临床相关的生物标志物，就像在 GA 模型中展示的那样。潜在的模型可以快速量化关键特征（如 SHRM 和 IRF）的体积，并对其进行纵向监测。这是研究团队目前积极研究的领域。
研究结论尽管抗 VEGF 治疗有效控制了 nAMD 的活动性渗出，但 nAMD 仍然是全球范围内可预防性视力丧失的重要原因。相当一部分患者会进展为黄斑纤维化，导致不可逆的视力丧失，目前尚无限制或逆转纤维化的药物，但相关新型疗法的研究正在不断推进。
确定客观的成像生物标志物对于深入了解黄斑纤维化、管理和预测其发展进程，以及最大化临床试验数据的价值至关重要。传统成像方式已逐渐被 OCT 的进展所取代，OCT 已识别出多种有前景的黄斑纤维化生物标志物。其中，SHRM 与纤维化的相关性最强，而视网膜液、ORT、PED 和 RPE 撕裂等其他特征与纤维化的关联尚不明确，需要进一步研究。OCT 作为研究黄斑纤维化的首选成像方式，地位日益稳固。在一项对比 OCT、CFP 和 FFA 用于黄斑纤维化研究的试验中，研究者得出结论：在抗 VEGF 治疗的维持阶段，通过 SD-OCT 检测到的清晰的 HRM 能够解释 BCVA 的变化，这表明 OCT 在检测黄斑纤维化方面具有优越性，也暗示了结构与功能之间可能存在的联系。
人工智能推动了眼科成像自动化分析系统的发展，尤其是在 OCT 领域，显著提高了时间和成本效率。这类系统已经过开发、验证，并被批准用于临床，辅助大多数 AMD 阶段的诊断、监测和预后评估。在 GA 等终末期 AMD 的临床试验设计中，人工智能在识别成像生物标志物作为最佳临床试验终点方面的优势已得到应用。同样的技术正在不断完善并应用于黄斑纤维化的研究，助力相关研究工作的深入开展。
