综述：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）运动不耐受的机制

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者运动不耐受机制复杂，本文进行全面综述。

　　

一、引言

心力衰竭如今被定义为一种临床综合征，由结构或功能性心脏异常引发当前或既往的体征与症状，并经客观的充血证据证实。依据射血分数（EF），心力衰竭可进一步细分，EF≥50% 的患者被认定为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。HFpEF 占所有心力衰竭综合征的 50%，常伴有多种共病，且患病率呈上升态势。尽管 HFpEF 患者存在异质性，但运动不耐受是其共同特征，严重影响患者生活质量，还与不良临床结局相关。本综述旨在总结 HFpEF 患者运动不耐受的潜在机制。

二、健康个体运动时的心血管反应

运动能力常以摄氧量（VO2）衡量，VO2由心输出量（CO）与动静脉氧含量差的乘积决定。在运动过程中，机体通过多种机制促进氧的输送与摄取。心输出量的增加是关键，它取决于每搏输出量（SV）和心率（HR）。运动时，心室舒张末期容积（EDV）增加，使舒张末期压力上升，依据 Frank-Starling 机制，心肌收缩力增强。同时，右心室前负荷因静脉回心血量增加而上升，进而增加左心室 EDV 和 SV。此外，交感神经兴奋使心率加快，进一步提升心输出量。在健康男性中，最大运动时摄氧量可提升近 8 倍，心指数增加约 3 倍，这得益于心率提升 2.5 倍、左心室 SV 增加 1.5 倍以及外周氧利用提高 2.5 倍。

三、左心功能障碍

（一）左心室

以往，HFpEF 患者充盈压升高和运动不耐受的主要病理生理机制被认为是左心室舒张功能障碍。左心室舒张功能障碍源于心肌舒张受损，这与钙调节异常、心肌肥厚以及心肌外胶原基质改变有关。舒张功能障碍致使压力 - 容积关系上移，运动时左心室舒张末期压力（LVEDP）不成比例地升高，而 EDV 无明显变化。此外，HFpEF 患者虽静息时射血分数正常，但运动时左心室收缩功能也会受损，表现为射血分数和整体纵向应变降低，这可能是由于微血管功能障碍、外周动脉顺应性降低等血管因素导致心室 - 血管耦合受损。

（二）左心房

除左心室异常外，左心房的结构和功能改变也与 HFpEF 的发生及运动不耐受相关。正常情况下，左心房在心动周期中发挥着储存、传导和泵血的作用。左心房结构改变，如左心房扩大，会导致纤维化和功能减退，顺应性降低。左心房扩大是左心房压力升高的结果，且与运动能力下降独立相关。同时，HFpEF 患者在静息和运动时左心房功能均受损，并且左心房结构异常还与心房颤动相关，进一步加重运动不耐受。

四、肺动脉高压和右心室功能

约 80% 的 HFpEF 患者存在由左心疾病引起的肺动脉高压，这与生存率降低有关。多种因素可导致 HFpEF 患者肺动脉高压，如左心室功能障碍（收缩和舒张功能）、左心房顺应性降低和瓣膜疾病等。左心室舒张末期压力升高会依次导致左心房压力升高、肺静脉高压和肺动脉高压。长期的肺动脉高压会引发肺血管重塑和肺血管阻力（PVR）增加。部分患者静息时肺动脉压力正常，但运动后会迅速升高，这会破坏右心室 - 肺动脉的正常关系，导致右心室功能恶化，还会引发肺水肿、缺氧和代谢性酸中毒，限制运动能力。

五、心率和心律

（一）变时性功能不全

运动时心率适当升高是健康个体正常运动反应的关键部分，而 HFpEF 患者中约 30 - 50% 存在变时性功能不全，即运动时无法适当增加心率。这会显著降低患者的运动能力，研究显示，与同龄人相比，HFpEF 患者运动时峰值心率平均降低近 25%，即 39 次 / 分钟。变时性功能不全可能由多种因素导致，其中使用 β 受体阻滞剂会抑制心率对运动的反应，停用 β 受体阻滞剂可改善 HFpEF 患者的运动能力。

（二）心房颤动

心房颤动是 HFpEF 的重要危险因素，在该人群中的患病率估计在 39 - 65% 之间。心房颤动会使患者运动时的峰值VO2降低约 1 - 3 mL/kg/min，恢复窦性心律后，这种降低至少部分可逆。HFpEF 合并永久性心房颤动的患者在运动测试时，会出现充血加重和心输出量降低的情况，还可能存在通气效率低下的问题，且这类患者可能因房室结阻滞剂的使用而存在变时性功能不全。

六、全身和肺血管对 HFpEF 运动不耐受的影响

（一）全身血管

HFpEF 患者动脉功能改变在运动不耐受中起作用。通过数字动脉张力测定发现，HFpEF 患者的内皮微血管功能障碍比对照组更明显，且与运动能力降低相关。研究还表明，HFpEF 患者静息时动脉僵硬度指标较差，运动进一步加剧这种差异，动脉僵硬度与运动时肺毛细血管楔压（PCWP）异常升高相关，进而影响氧摄取。从机制上看，微血管储备功能缺陷会导致氧气向活动肌肉的扩散和运输受损，降低运动耐力。此外，HFpEF 相关的共病，如肥胖、糖尿病和高血压，会加重内皮功能障碍和全身炎症，引发一系列不良后果，导致左心室舒张功能障碍。

（二）肺血管

HFpEF 常伴有肺血管重塑。肺静脉内皮功能障碍可由肺静脉机械扩张激活生长因子促进内膜纤维化引起，肺静脉高压也会直接损伤静脉内皮。与无肺血管疾病的 HFpEF 患者相比，存在肺血管疾病的患者运动时肺血流受损，右心充血，心室相互依赖，导致每搏输出量下降，心输出量无法增加。同时，肺血管疾病还与更严重的全身动脉疾病和更高的平均血管阻力相关。全身血管僵硬度增加与运动诱发的肺动脉高压有关，给予一氧化氮（NO）治疗可部分逆转这种情况，表明内皮功能障碍和 NO 生成不足在 HFpEF 的全身和肺血管中都起着关键作用。

七、肺 / 呼吸系统

HFpEF 患者的肺系统存在多种异常，包括肺血管充血、肺动脉高压、肺泡气体交换受损和通气 / 血流比例失调。运动时，左心室舒张功能障碍使左心房压力升高，进而导致肺静脉和毛细血管压力升高，引发肺动脉高压。长期左心充盈压升高会使肺小动脉发生结构改变，如中层肥厚和内膜增厚，降低肺血管顺应性，增加运动时肺动脉高压的发生风险。此外，这种结构异常还可能导致毛细血管应激性衰竭，使肺泡气体交换面积减少，弥散功能受损，引发缺氧。

同时，HFpEF 患者还存在呼吸肌功能障碍，呼吸肌无力会导致通气效率低下，引发呼吸困难，且与全因死亡率增加相关。吸气肌无力与 HFpEF 患者的运动不耐受有关，而运动训练，包括吸气肌训练，可改善患者的峰值VO2、6 分钟步行距离和生活质量。

八、肌肉骨骼异常

心力衰竭对肌肉骨骼系统的影响是多因素的。一方面，左心室功能障碍导致骨骼肌灌注减少和氧利用降低；另一方面，呼吸肌与肢体骨骼肌竞争，以及分解代谢状态增加导致骨骼肌病变。

HFpEF 患者骨骼肌存在代谢和结构变化，如瘦体重减少，1 型（“慢肌纤维”）氧化型肌纤维水平降低。1 型纤维主要依赖线粒体的氧化代谢产生三磷酸腺苷（ATP），线粒体功能障碍不仅会降低 ATP 生成能力，还会导致钙稳态失调和氧化应激增加。此外，这些代谢紊乱会减少一氧化氮的生物利用度，导致内皮细胞和心肌细胞功能障碍，进而降低外周氧摄取和峰值VO2。

除骨骼肌的原发性变化外，外周机制也参与其中，如 “运动反射”。运动反射包括机械反射和代谢反射，它们在运动时作为反馈系统，通过增加交感神经输出，调节通气、血管阻力和心输出量，以维持肌肉的充足灌注。但在 HFpEF 患者中，骨骼肌病变会增加运动反射的敏感性，形成恶性循环，导致运动时呼吸困难和交感神经激活加剧，进一步损害心肌结构和功能，加重运动不耐受。不过，运动训练可部分逆转这种情况，降低运动反射的敏感性，减轻疲劳和呼吸困难。

九、神经激素对 HFpEF 运动不耐受的影响

无论潜在病因如何，HFpEF 都与神经内分泌功能改变有关，主要表现为肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）激活，同时交感神经活动增强，迷走神经输出减少。心输出量下降时，交感神经系统和 RAAS 被激活，使循环中的去甲肾上腺素和血管紧张素 II 水平升高，促进外周血管收缩和醛固酮分泌。虽然这些神经激素在初期有一定益处，但长期持续激活会产生有害影响。

目前，针对 HFpEF 患者神经激素调节的药物治疗有限。β 受体阻滞剂虽能抑制交感神经系统激活，但因其负性变时作用，可能会加重运动不耐受，主要用于有心肌梗死病史或房颤心率控制的患者。近年来，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）被证明可改善 HFpEF 患者的运动能力，其作用机制可能是多方面的，包括减轻体重、降低血浆容量和 PCWP、改善肺动脉顺应性和右心室功能，以及改善血管功能等。

十、其他导致运动不耐受的机制

（一）瓣膜疾病

瓣膜疾病虽不是 HFpEF 的主要组成部分，但在该患者群体中可能并存，影响运动能力。其对运动的影响程度取决于瓣膜异常的位置和严重程度。常见的主动脉瓣狭窄和二尖瓣反流在 HFpEF 患者中较为常见。研究表明，钙化性主动脉瓣狭窄患者与 HFpEF 患者的峰值VO2和心输出量下降相似；伴有二尖瓣反流的 HFpEF 患者运动时心输出量降低，肺血管舒张受损，右心室储备功能减弱，且左心房扩大更严重，顺应性降低。

（二）贫血

HFpEF 患者中贫血患病率较高，估计超过 40%。贫血的原因多样，包括抗凝药物导致的慢性失血、心肾综合征、慢性炎症、营养状况不佳和铁缺乏等。贫血会降低氧携带能力和氧输送，导致峰值VO2下降。此外，铁缺乏即使在不伴有贫血的情况下，也可能对运动能力产生影响。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中，多项研究表明静脉补铁可改善耐力、症状和生活质量。目前，针对 HFpEF 患者铁缺乏的研究正在进行中，以评估静脉补铁对运动耐力、症状和生活质量的影响。

（三）肥胖 / 缺乏运动

肥胖、缺乏运动与 HFpEF 密切相关，约一半的 HFpEF 患者肥胖，超过 80% 超重或肥胖。肥胖与 HFpEF 患者运动不耐受存在多种潜在机制。一种特殊的肥胖 HFpEF 表型被发现，其运动能力降低（峰值VO2下降）、运动时左右心室充盈压升高、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级更差、生活质量更低。肥胖患者肌肉组织中积累的过多脂肪与肌肉无力和运动表现受损相关，且肥胖 HFpEF 患者左心室向心性重构更明显，右心室功能障碍更严重，运动时肺动脉压力升高更显著，肺血管舒张不足。此外，肥胖患者的心外膜脂肪组织增加，会影响心脏结构和功能，进一步降低运动能力。值得注意的是，胰高血糖素样肽 1 受体（GLP - 1）激动剂原本用于治疗糖尿病和肥胖，现已被证明可改善 HFpEF 患者的运动能力，但这种改善是源于体重减轻还是其他多效性作用，仍有待进一步研究。

（四）运动反应的体位差异

部分 HFpEF 患者静息时充盈压正常，需通过运动测试进行诊断。运动方式不同，患者的运动能力表现也不同，使用跑步机运动时的峰值VO2和心率反应比使用卧式测力计更高。同时，HFpEF 的血流动力学诊断标准也会因运动方式而异。仰卧位运动时，由于腿部抬起动作使静脉回心血量增加，心房压力高于直立位运动，可能导致 HFpEF 的过度诊断。不过，运动测试结果不一致的患者虽然静息充盈压较低、房颤发生率较低且结构异常较少，但运动能力受损程度相似。

（五）HFpEF 表型和性别差异

HFpEF 是一种高度异质性的疾病，除了肥胖表型外，还有其他多种表型被提出，如 “糖尿病肥胖型”“高血压女性型”“年轻缺血型” 等。多项研究表明，HFpEF 患者在运动反应上存在性别差异。虽然男性和女性的峰值VO2运动缺陷相似，但女性在周围氧摄取以及收缩和舒张储备方面似乎受损更严重，尽管其心脏代谢疾病负担较低。例如，女性患者运动时 PCWP 相对于工作量和每搏输出量的增加更为明显，提示其舒张储备减少更显著。因此，不同 HFpEF 亚型患者可能因特定系统的功能缺陷而出现运动限制，针对运动不耐受的评估和治疗应更加个体化。

（六）运动时 PCWP 升高的作用 —— 原因还是结果？

运动时 PCWP 迅速升高是 HFpEF 患者的典型表现，传统观点认为这主要是由于左心室舒张功能障碍和左心房顺应性降低，是运动不耐受的主要原因。因此，曾尝试通过降低 PCWP 来改善运动能力，如使用静脉和吸入硝酸盐。然而，长期使用硝酸盐并不能改善患者的运动能力或活动水平。近期研究发现，舌下含服硝酸甘油虽可减轻运动时 PCWP 的升高，但对峰值VO2无影响，且可能会增加通气 / 血流比例失调、呼吸困难和通气效率低下。这表明降低 PCWP 可能并非改善 HFpEF 患者运动能力的有效策略，也引发了对 PCWP 升高是运动不耐受主要致病因素这一传统观点的质疑，PCWP 升高可能是运动时血流动力学紊乱的继发效应，这一问题仍需进一步研究。

（七）HFpEF 与 HFrEF 的比较

HFpEF 和 HFrEF 在导致运动不耐受的机制上存在许多共同之处，如每搏输出量储备减少、变时性功能不全和外周氧摄取受损等，且两者都常伴有铁缺乏和肺血管功能障碍等共病。不过，这些机制对运动不耐受的影响程度在两者之间存在差异。例如，HFpEF 患者的外周氧摄取受损可能更严重，这与骨骼肌和血管功能改变有关；左心房功能在 HFpEF 患者中可能受到更大影响，而 HFrEF 患者的每搏输出量储备减少更为突出。此外，HFrEF 患者运动时的峰值VO2和脉压可能比 HFpEF 患者降低更明显，但两者在通气无氧阈值等其他运动指标上相似。尽管如此，HFpEF 和 HFrEF 之间存在显著重叠，在某些情况下，区分两者较为困难，尤其是在 EF 值处于临界范围（40 - 60%）时。随着对这两种疾病认识的不断深入，以区分 HFrEF 和 HFpEF 来诊断和治疗运动不耐受的方法可能并非最佳选择。

十一、结论

HFpEF 患者运动不耐受的机制复杂，并非仅由左心室舒张功能障碍引起。左心的其他病变，如左心室收缩储备受损、主动脉和二尖瓣疾病、左心房功能障碍，以及呼吸系统（包括肺血管和呼吸肌功能障碍）、贫血、激素调节异常、骨骼肌功能障碍和肥胖等因素都可能参与其中。这些机制对运动不耐受的影响程度因个体的心脏和血管结构变化以及共病情况而异。目前，针对 HFpEF 患者运动不耐受的治疗应综合考虑这些因素。

此外，在治疗 HFpEF 患者运动不耐受时，需明确治疗目标。与 HFrEF 患者不同，HFpEF 患者的治疗目标并非追求高强度运动能力，而是恢复日常生活活动能力。但传统的评估方法可能无法准确衡量这一目标，未来或许需要建立新的评估模型，以制定更具针对性的个体化治疗方案，更好地理解和治疗 HFpEF 及其相关的运动不耐受问题。