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为探究癌症相关认知障碍（CRCI）机制，研究人员分析化疗患者，发现神经活性配体 - 受体相互作用和 RAS 通路扰动与之相关。
在癌症治疗的 “战场” 上，癌症相关认知障碍（Cancer - related Cognitive Impairment，CRCI）如同一个隐藏的 “敌人”，悄然影响着众多患者的生活。据统计，30% 的患者在化疗前就出现 CRCI，化疗期间这一比例更是高达 75%，而且约 35% 的患者在治疗结束后，CRCI 还会持续数月甚至数年。CRCI 的临床表现多样，包括短期或工作记忆减退、注意力不集中、执行功能和信息处理速度下降等，这些症状严重影响了患者的工作表现、家庭责任承担以及整体生活质量。
目前，虽然已经知晓一些潜在机制，如血脑屏障破坏、DNA 损伤、端粒缩短、氧化应激、神经炎症和神经传递改变等，但 CRCI 的发病机制仍未完全明确。为了进一步探索这一复杂问题，来自 Flinders University、University of New South Wales 等多个研究机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Supportive Care in Cancer》杂志上。
研究人员采用了一系列关键技术方法。首先，他们从美国的两个综合癌症中心、一个退伍军人事务医院和四个社区肿瘤项目招募了符合条件的患者。这些患者年龄≥18 岁，确诊患有乳腺癌、胃肠道癌、妇科癌或肺癌这四种常见癌症之一，且在过去四周内接受过化疗，还计划至少再接受两个周期的化疗。研究人员使用 16 项注意力功能指数（Attentional Function Index，AFI）评估患者自我报告的认知功能水平，根据 AFI 得分将患者分为低（AFI 得分 <5）和高（AFI 得分> 7.5）认知功能组。同时，收集患者的血液样本，运用 RNA 测序（RNA - seq）和微阵列技术对 717 名患者的基因表达进行分析。此外，通过通路影响分析（Pathway Impact Analysis，PIA）评估与自我报告的 CRCI 相关的生物通路扰动情况。
研究结果主要包括以下几个方面：
- RNA - Seq 性能：在 357 名使用 RNA - seq 技术进行基因表达量化的患者中，185 名患者的数据用于最终分析。经过质量控制筛选，13301 个基因被纳入分析，其常见离散度为 0.179，生物变异系数为 0.423，处于临床样本预期范围内。
- 微阵列性能：360 名使用微阵列技术的患者中，158 名患者的数据用于最终分析。所有样本的杂交性能良好，经过背景校正、分位数标准化和 log2转换后，对 44589 个探针进行分析。
- 逻辑回归分析：在 RNA - seq 样本的 185 名可评估患者中，49.2% 报告低 AFI 得分，最终模型保留了 7 个表型特征；在微阵列样本的 158 名可评估患者中，50.6% 报告低 AFI 得分，最终模型保留了 4 个表型特征。
- 差异表达基因和通路影响分析：除了之前研究发现的炎症通路外，PIA 分析显示，神经活性配体 - 受体相互作用和肾素血管紧张素系统（Renin - Angiotensin System，RAS）通路在低 AFI 得分和高 AFI 得分患者之间存在显著扰动（校正多重假设检验后，调整后的全局扰动 p 值 < 0.05）。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次揭示了化疗患者自我报告的 CRCI 与神经活性配体 - 受体相互作用和 RAS 通路扰动之间的关联。神经活性配体 - 受体相互作用通路包含 300 多个与神经受体和配体相关的基因，参与调节多种神经生物学功能。之前在正常认知老化、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等疾病研究中发现该通路存在变化，本研究进一步支持了 CRCI 潜在机制包括神经传递和神经受体信号改变的观点。RAS 通路在心血管和肾功能调节中发挥重要作用，在大脑中与学习、记忆、认知等功能密切相关。虽然此前没有研究评估其与 CRCI 的关联，但在 AD 研究中发现 RAS 的改变与认知障碍有关。本研究结果提示，炎症可能在 CRCI 患者中影响 RAS 相关基因的表达，进而影响认知功能。
这项研究意义重大，为深入理解 CRCI 的发病机制提供了新的视角，未来可基于这些发现开展更多临床和临床前研究，探索潜在的治疗靶点，开发预防或治疗 CRCI 的新方法，有望改善癌症患者的生活质量。
