Kp,uu,brain评估中枢神经系统药物疗效存局限，综合分析助力筛选优质候选药

《The AAPS Journal》：Considerations in Kp,uu,brain-based Strategy for Selecting CNS-targeted Drug Candidates with Sufficient Target Coverage and Substantial Pharmacodynamic Effect

研究人员探索 Kp,uu,brain策略有效性，发现其与靶点覆盖、药效关系复杂，需综合分析。

　　K_p,uu,brain是评估中枢神经系统（CNS）靶向化合物脑渗透的关键参数，反映了大脑中未结合药物浓度与血浆中未结合药物浓度的比值。尽管 K_p,uu,brain在制药行业广泛用于评估大脑暴露情况，但将其转化为靶点覆盖和药效（PD）效应的准确性仍不确定。本研究探索了基于 K_p,uu,brain的策略在识别具有足够靶点覆盖和显著 PD 效应的候选药物方面的有效性。通过分析 17 种药物（包括抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药和抗菌药）已报道的 K_p,uu,brain、大脑中未结合药物浓度以及针对药理学靶点的 IC₅₀值，研究表明，虽然体外和体内模型在对高 K_p,uu,brain的化合物进行排序方面表现良好，但该参数并不一定意味着足够的靶点覆盖（C_u/IC₅₀）。此外，通过利用从人类胶质母细胞瘤肿瘤中测得的 18 种药物的药代动力学（PK）和 PD 特征，研究发现靶点覆盖（胶质母细胞瘤 C_u/5×IC₅₀）通常与 PD 效应密切相关。而且，K_{p,uu,brain tumor}比 K_p,uu,brain更能指示胶质母细胞瘤的 PD 效应，这表明完整的血脑屏障（BBB）模型可能无法充分反映胶质母细胞瘤等脑肿瘤中的屏障异质性。总之，虽然 K_p,uu,brain能让人们了解药物的脑渗透程度，但本研究强调，需要采用综合方法，将 K_p,uu,brain数据与全面的 PK/PD 分析相结合，以优先筛选出具有足够靶点覆盖和显著 PD 效应的 CNS 靶向候选药物。