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为探究 ZAKα 在溃疡性结肠炎（UC）发病机制中的作用，研究人员开展了关于 ZAKα 驱动的核糖体毒性应激反应（RSR）的研究。结果发现 ZAKα 在 UC 患者及小鼠模型结肠上皮中高表达，可促进焦亡加重结肠炎，这为 UC 治疗提供了新方向。
炎症性肠病中的溃疡性结肠炎（UC），就像肠道里的 “捣蛋鬼”，一直让医学界头疼不已。它是一种慢性炎症性疾病，会持续攻击直肠和结肠，给患者带来腹痛、腹泻等诸多痛苦。虽然科研人员一直在努力探索，但 UC 的具体病因依旧扑朔迷离，遗传、环境、肠道屏障受损、微生物群失调和免疫系统异常等都可能与之相关。
在细胞死亡的 “大家族” 里，有一种特殊的方式叫焦亡（pyroptosis），它是机体对抗病原体的重要防线，在 UC 的发生发展中也扮演着关键角色。之前有研究发现，UC 患者肠道上皮中焦亡相关蛋白 Gasdermin D（GSDMD）水平升高，而且用抑制剂抑制相关焦亡通路可以缓解结肠炎症状。
还有一个 “神秘角色” ZAKα，它能驱动核糖体毒性应激反应（RSR），在细胞的各种生理活动中发挥着重要作用，比如调节细胞周期、影响代谢等。不过，它在 UC 的发病过程中到底起什么作用，一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，南京大学医学院附属金陵医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Inflammation》杂志上，为 UC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种技术方法来开展这项研究。他们收集了 UC 患者和健康对照者的结肠组织样本，同时构建了 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型。在实验过程中，运用免疫荧光染色（IF）、蛋白质免疫印迹法（Western blot）、实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）等技术，对相关蛋白和基因的表达水平进行检测分析。
研究结果如下：
- ZAKα 在 UC 患者和小鼠模型结肠上皮中高表达：通过 IF 染色、qRT-PCR 和 Western blot 分析发现，UC 患者结肠上皮中 ZAKα 的表达明显增加，而且其 mRNA 表达水平与 Mayo 评分呈正相关。在 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型中，也观察到了类似的现象，ZAKα mRNA 水平与疾病活动指数（DAI）评分显著相关。
- 抑制 ZAKα 可缓解小鼠结肠炎症状：给 DSS 诱导的结肠炎小鼠使用 ZAKα 抑制剂维莫非尼（Vemurafenib，Vem）后，小鼠体重下降减少，结肠缩短程度减轻，结肠上皮损伤和炎症细胞浸润也明显改善，同时促炎细胞因子表达降低，抗炎细胞因子表达增加，肠道黏膜屏障相关蛋白表达恢复。而使用 RSR 激活剂茴香霉素（Anisomycin，ANS）则出现相反的结果。
- ZAKα 激活通过 Caspase-11/GSDMD 通路诱导结肠上皮细胞焦亡：体外实验中，用 ANS 处理小鼠结肠细胞系 C26 后，发现细胞发生焦亡而非凋亡。进一步研究表明，ANS 处理导致 Caspase-11 和 GSDMD 的切割形式增加，而总蛋白水平降低，且敲低 Caspase-11 后，焦亡细胞数量明显减少。在体内实验中也发现，抑制 ZAKα 可减少 DSS 诱导的小鼠结肠上皮细胞焦亡。
- 抑制 Caspase-11 可减轻 ZAKα 激活导致的结肠炎恶化：给 ZAKα 激活的 DSS 诱导结肠炎小鼠使用 Caspase-11 抑制剂蟛蜞菊内酯（Wedelolactone，Wed）后，小鼠体重下降、DAI 评分和结肠缩短程度均显著降低，结肠炎症和组织损伤也得到缓解。
研究结论和讨论部分指出，这项研究首次揭示了 ZAKα 驱动的核糖体翻译损伤与 UC 发病机制之间的联系。ZAKα 在 UC 患者和小鼠模型结肠上皮中高表达，激活后通过 Caspase-11/GSDMD 非经典通路诱导结肠上皮细胞焦亡，进而加重结肠炎。抑制 ZAKα 能够有效缓解 DSS 诱导的小鼠结肠炎症状，这为 UC 的临床治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。不过，研究也存在一些局限性，比如没有检测核糖体停滞或碰撞的直接证据，使用的抑制剂并非特异性抑制剂等。未来还需要进一步深入研究，以完善对 UC 发病机制的理解，推动 UC 治疗方法的创新发展。
