编辑推荐：
为探究趋化因子 C-X-C 基序配体 9（CXCL9）在骨关节炎（OA）进展中的作用，研究人员以野生型和 Cxcl9 基因敲除小鼠为对象开展研究。结果发现，Cxcl9 基因缺失可减轻创伤后 OA 进展，这为 OA 的药物治疗提供了新靶点。
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的关节疾病，严重影响人们的生活质量，尤其在老年人群中，它是导致残疾的主要原因之一。全球有超过 5 亿人受其困扰，随着人口老龄化加剧，OA 患者数量预计还会大幅增加。目前，针对 OA 的治疗手段有限，早期的生活方式干预和非甾体抗炎药（NSAID）治疗只能缓解症状，无法阻止疾病进展，而关节置换手术虽然是晚期 OA 的主要治疗方式，但存在感染、松动和疼痛等风险，且植入物寿命有限，因此，寻找有效的预防和治疗 OA 的方法迫在眉睫。
CXCL9 作为 C-X-C 基序配体（CXCL）趋化因子家族的一员，在炎症过程和免疫系统中发挥着重要作用。已有研究表明，它在肿瘤生长、骨重塑等方面具有调节功能，且在 OA 患者的滑膜液和血清中，CXCL9 水平有所升高。然而，其在 OA 进展中的确切作用尚不清楚。基于此，来自德国汉堡埃彭多夫大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Inflammation Research》上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，采用单侧前交叉韧带横断术（ACLT）构建小鼠创伤后 OA 模型，这是模拟创伤后 OA 的经典方法；其次，利用微计算机断层扫描（micro-CT）评估骨骼结构参数，观察骨赘形成等情况；再者，通过组织学染色和评分，如 Bone-Inflammation-Cartilage（BIC）染色、苏木精 - 伊红（H&E）染色等，对软骨、骨和滑膜的病理变化进行分析；最后，运用 RNA 提取和定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测相关基因的表达水平 。
研究结果如下：
- Cxcl9 基因缺失减轻创伤后 OA 进展：研究人员监测了 OA 小鼠关节中 Cxcl9 及其受体 Cxcr3 的基因表达，发现随着 OA 进展，二者表达逐渐增加。对野生型（WT）和 Cxcl9 基因敲除小鼠进行 ACLT 手术后发现，Cxcl9 基因敲除小鼠的 OA 进展得到缓解，组织学评分显示其软骨破坏减少，在术后 8 周，透明软骨与钙化软骨的比例与对照膝相等，表明 Cxcl9 基因缺失可保护软骨，防止其钙化。
- OA 相关的软骨下骨病理变化与 Cxcl9 无关：通过对 ACLT 和对照膝的 micro-CT 重建图像分析，发现 Cxcl9 基因敲除小鼠和 WT 小鼠在术后早期和晚期的软骨下骨结构参数，如骨体积分数（BV/TV）、小梁数量（Tb.N）、小梁厚度（Tb.Th）和小梁分离度（Tb.Sp）等均无差异，表明 Cxcl9 不影响实验性 OA 中软骨下骨的重塑。
- Cxcl9 基因缺失不影响软骨下骨的骨吸收：对 WT 和 Cxcl9 基因敲除小鼠膝关节进行抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性染色，计数破骨细胞参数发现，术后 4 周和 8 周，两组小鼠的破骨细胞表面和数量均增加且无差异，说明软骨下骨的骨吸收不受 Cxcl9 基因缺失的影响。
- Cxcl9 基因缺失减少骨赘形成：利用 micro-CT 和组织学评估发现，在 OA 早期和晚期，Cxcl9 基因敲除小鼠的骨赘形成明显减少，尤其是在股骨部位，这表明 Cxcl9 似乎对骨赘形成有促进作用。
- Cxcl9 基因缺失减轻 OA 膝关节的滑膜炎：对 ACLT 膝关节的 BIC 染色切片进行评估，发现术后 8 周，Cxcl9 基因敲除小鼠的滑膜炎明显减轻，而骨侵蚀与 WT 小鼠无差异，说明 Cxcl9 在实验性 OA 进展过程中对滑膜的炎症反应有调节作用。
- Cxcl9 基因缺失小鼠 OA 膝关节中白细胞介素 - 1β 表达降低，软骨标记物过表达：通过 qRT-PCR 监测基因表达，发现 Cxcl9 基因敲除小鼠 OA 膝关节中，成骨细胞标记物碱性磷酸酶（Alpl）表达显著降低，白细胞介素 - 1β（Il1b）表达减少，而软骨细胞标记物聚集蛋白聚糖（Acan）和 Ⅱ 型胶原 α1 链（Col2a1）表达增加，这从分子层面进一步证实了 Cxcl9 基因缺失对软骨有益且能减少促炎刺激。
综上所述，该研究表明，Cxcl9 基因的遗传失活可减轻实验性 OA 的进展，保护软骨免受侵蚀和钙化，减轻滑膜炎症，但不影响软骨下骨的病理重塑。这一结果提示，CXCL9 在 OA 进展中具有促炎作用，靶向抑制 CXCL9 信号通路可能是减轻创伤后 OA 严重程度、减少关节置换手术需求及其并发症的新策略，为 OA 的药物治疗提供了潜在的新靶点，对未来 OA 的治疗研究具有重要的指导意义。不过，该研究也存在一定的局限性，如仅使用了雌性小鼠，采用的是全局基因敲除模型，且未明确关节中表达 Cxcl9 和 Cxcr3 的细胞等，后续研究可在此基础上进一步深入探索。
