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为解决晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者对现有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药及缺乏有效治疗方案的问题，研究人员开展了评估 Pimitespib 在日本晚期 GIST 患者中安全性和有效性的拓展性研究。结果显示其耐受性良好且有效，为晚期 GIST 治疗提供新选择。
胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一类源于胃肠道间叶组织的肉瘤，主要由负责蠕动的 Cajal 间质细胞前体发展而来。它的发病率为每年每百万人 4 - 22 例，约 60 - 85% 的 GIST 存在 v - kit Hardy - Zuckerman 4 猫肉瘤病毒癌基因同源物（KIT）突变，10 - 15% 存在血小板衍生生长因子受体 α（PDGFRA）突变。目前，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）是晚期 GIST 的主要治疗手段，伊马替尼（Imatinib）、舒尼替尼（Sunitinib）和瑞戈非尼（Regorafenib）分别作为一线、二线和三线治疗药物。然而，许多患者会对 TKIs 产生耐药性，比如 40 - 50% 接受伊马替尼治疗的患者会在两年内出现继发性耐药。此外，一些针对特定突变的新型 TKIs，如瑞普替尼（Ripretinib）和阿伐替尼（Avapritinib），在日本尚未获批，患者急需新的治疗方案。
Pimitespib 是一种口服热休克蛋白 90（Heat shock protein 90，HSP90）抑制剂，能选择性结合 HSP90α 和 HSP90β。HSP90 作为分子伴侣，在稳定 KIT 和 PDGFRA 蛋白中发挥关键作用。Pimitespib 可诱导伊马替尼敏感和耐药的 GIST 细胞系凋亡并抑制其生长。在关键的 CHAPTER - GIST - 301 研究中，与安慰剂相比，Pimitespib 作为四线治疗药物显著延长了患者的无进展生存期（Progression - free survival，PFS）。但此前相关研究的样本量有限，需要更多数据来评估其安全性和有效性。
为进一步探究 Pimitespib 在晚期 GIST 患者中的疗效和安全性，日本多家机构的研究人员开展了一项多中心、开放标签、单臂的拓展性临床试验（jRCT2031210526）。该研究的主要目的是评估 Pimitespib 在日本晚期 GIST 患者中的安全性，次要目的是评估其有效性。
研究人员选取了年龄≥20 岁、经组织学确诊为 GIST、此前接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗、存在临床或影像学疾病进展或对治疗不耐受、具有至少 1 个可测量病灶且东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分在 0 - 1 分的患者。患者口服 Pimitespib，每日 1 次，每次 160mg，连续服用 5 天，休息 2 天，21 天为一个周期。研究过程中收集安全性数据和进行肿瘤评估，安全性数据从首次给药至最后一次给药后 30 天收集，肿瘤评估基于实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版进行。
在 2022 年 2 月至 8 月期间，共有 23 名患者入组。患者的中位年龄为 59.0 岁，多数患者接受过多种抗癌治疗，其中 56.5% 的患者接受过四线或更多线治疗，47.8% 的患者 ECOG 体能状态评分为 1 分。
安全性方面，22 名患者（95.7%）出现不良事件（Adverse events，AE）。最常见的不良事件是腹泻（73.9%）、恶心（39.1%）和血肌酐升高（30.4%）。严重不良事件发生在 2 名患者中，分别为肿瘤出血和肿瘤疼痛，但均与 Pimitespib 无关。4 名患者（17.4%）出现眼部疾病，均为 1 级且与治疗相关，无需调整剂量。没有不良事件导致死亡或停药，5 名患者（21.7%）因不良事件减少剂量，11 名患者（47.8%）因不良事件中断剂量。
有效性方面，在 21 名符合条件的患者中进行评估。中位无进展生存期为 4.2 个月（95% 置信区间 1.9 - 6.2），总缓解率为 0%（95% 置信区间 0 - 16.1），疾病控制率为 66.7%（95% 置信区间 43.0 - 85.4）。14 名患者（66.7%）病情稳定，5 名患者（23.8%）疾病进展，2 名患者无法评估疗效。两名患者的肿瘤缩小约 10%。治疗结束后，15 名患者（71.4%）接受了后续抗癌治疗。
该研究结果表明，Pimitespib 在日本晚期 GIST 患者中耐受性良好且具有一定疗效。与之前的研究相比，本研究中≥3 级治疗相关不良事件（Treatment - related adverse events，TRAEs）的发生率更低，中位无进展生存期更优。这进一步支持了 Pimitespib 在晚期 GIST 治疗中的安全性和有效性，为临床治疗提供了重要参考。不过，该研究也存在一些局限性，如开放标签、单臂设计可能引入偏倚，样本量较小，研究局限于日本患者，缺乏基因组分析以及长期安全性和有效性数据等。未来还需要更多研究来明确 Pimitespib 在 GIST 治疗中的地位，以及与其他新型药物的比较和联合应用等问题。
研究人员在开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：采用多中心临床试验的方式，广泛招募符合条件的患者，构建临床样本队列；依据 RECIST 1.1 版标准，运用计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或 X 射线等影像学技术对肿瘤进行评估；按照不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.03 版对不良事件进行分级记录，从而系统地收集安全性数据。
