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胰腺癌（PDAC）预后差，新辅助治疗（NAT）可用于其治疗但机制不明。研究人员对患者进行空间和数字病理分析，发现 NAT 组 CD8+ T 细胞与癌细胞空间相关性增强，且相关性高的患者术后生存更好，为 PDAC 治疗提供新方向。
胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种极其凶险的恶性肿瘤，5 年总生存率仅 11% ，堪称 “癌症之王”。它就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，早期症状不明显，等到被发现时往往已经是晚期。而且，PDAC 对现有治疗手段有很强的抵抗性，这使得治疗难度大大增加。新辅助治疗（Neoadjuvant therapy，NAT）逐渐应用于 PDAC 的治疗，它能提高手术切缘阴性的概率、早期治疗微转移，还能筛选出适合手术的患者。但 NAT 究竟如何影响肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIME），以及这种影响是否能转化为患者的生存获益，一直是医学界亟待解决的问题。
为了弄清楚这些关键问题，来自美国杜兰大学（Tulane University）、华盛顿大学（University of Washington）等机构的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Virchows Archiv》杂志上，为 PDAC 的治疗开辟了新的思路。
研究人员采用了多种先进的技术方法来开展研究。首先，他们从威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）收集了 2015 年至 2020 年间接受 PDAC 手术切除的患者样本，建立了患者队列。其中，39 例患者在手术前接受了 NAT（包括单纯化疗或放化疗联合），27 例患者未接受 NAT 直接手术，且两组患者在年龄、性别和分期上相匹配。然后，研究人员对样本进行组织学和免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）染色，利用 Aiforia 的基于云的平台进行数字病理分析，通过人工智能（Artificial Intelligence，AI）辅助对癌细胞和 CD8+ T 淋巴细胞进行识别、标注和计数。最后，运用空间点模式分析等统计学方法，评估 CD8+ T 淋巴细胞与癌细胞之间的空间相关性，并分析其与患者生存的关系。
研究结果
- 患者临床病理特征：研究共纳入 66 例患者（30 名女性和 36 名男性），年龄在 46 - 88 岁之间。对患者的年龄、性别、肿瘤大小、分期、分级等临床病理特征进行分析，结果显示 NAT 组和未治疗组在这些方面存在一定差异。
- 方格计数分析：通过对整个肿瘤区域的标注和分析，研究人员发现 NAT 组癌细胞计数的方格标准差低于未治疗组，这表明 NAT 可能降低肿瘤内的异质性。
- CD8+ T 细胞与癌细胞的空间相关性：利用广义线性模型（Generalized linear model，GLM）分析发现，NAT 组 CD8+ T 细胞与癌细胞的空间相关性高于未治疗组。具体来说，NAT 组患者的 GLM 回归系数更高，意味着每增加一定数量的癌细胞，CD8+ T 细胞的增加幅度更大。
- 空间相关性对患者生存的影响：根据 GLM 分析得到的斜率系数，将患者分为高斜率系数组和低斜率系数组。Kaplan - Meier 分析和多变量 Cox 比例风险模型分析显示，高斜率系数组患者的生存结局更好，说明 CD8+ T 细胞与癌细胞的空间相关性越强，患者的生存获益越大。
研究结论与讨论
研究结果支持了研究人员最初的假设，即 NAT 可以增强 CD8+ T 细胞与癌细胞之间的空间相关性，进而增强 T 细胞与癌细胞的相互作用；更强的空间相关性与 PDAC 患者更好的生存结局相关。与以往研究相比，该研究通过方格计数和空间相关性建模，将 CD8+ T 细胞的密度与周围癌细胞的密度进行归一化处理，更准确地反映了肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltration lymphocytes，TILs）的情况。
然而，研究也发现 NAT 患者的生存情况比未治疗患者更差。这看似与前面的结论矛盾，但可能是由于 NAT 患者在诊断时的基础状况更差，存在 “选择偏倚” 问题。这一问题需要通过正式的双盲随机临床试验（Randomized clinical trial，RCT）来解决。尽管如此，该研究首次证明了 NAT 可能通过增加 CD8+ TILs 与癌细胞之间的空间相关性使 PDAC 患者获益，强调了这一机制是 NAT 产生有利影响的潜在途径。同时，研究还展示了定量分析癌细胞密度在评估免疫监视中的重要性，为 PDAC 的 TIME 分析提供了新的策略。
不过，该研究也存在一些局限性，如样本量较小、缺乏重复队列、未考虑 PDAC 的前体病变，且研究基于二维时间点的快照，无法完全反映免疫重塑的动态过程。后续研究需要解决这些问题，进一步验证研究结果。但无论如何，这项研究为 PDAC 的治疗和研究开辟了新的方向，有望为未来的临床实践带来新的突破。
