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在糖尿病及相关疾病研究领域，研究人员为探究果糖与肝脏脂肪变性的关系、糖尿病并发症风险因素及炎症作用等问题，开展了多项研究。结果表明果糖可致心血管代谢疾病，控制风险因素可降糖尿病患者痴呆和抑郁风险等，对临床实践意义重大。
在当今社会，随着人们生活水平的提高，饮食结构发生了巨大变化，各类含糖饮料和加工食品的消费量与日俱增。与此同时，糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的发病率也呈现出惊人的上升趋势，严重威胁着人们的健康。这些疾病之间是否存在着千丝万缕的联系呢？这成为了众多科研人员亟待解决的问题。在此背景下，来自国外多所研究机构的科研人员展开了一系列深入研究，相关成果发表在《Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie》上，为我们揭示了其中的奥秘。
此前的流行病学研究发现，添加的简单糖（葡萄糖和果糖）的摄入与心血管代谢疾病的发生密切相关，如肝脏脂肪变性、2 型糖尿病和心血管疾病。从生物化学课本知识来看，抑制参与果糖分解（果糖酵解）的酶应该会抑制从头脂肪生成（DNL），减少肝脏中的脂肪堆积。但研究人员发现，患有醛缩酶 B 缺陷导致果糖代谢紊乱的人，肝脏脂肪反而比正常人更多，这一矛盾现象暗示果糖对 DNL 可能存在间接影响。另外，糖尿病患者患痴呆和老年抑郁症的风险较高，而有效的预防需要更好地了解这些疾病在糖尿病患者中的风险因素和潜在病因。同时，虽然知道糖尿病患者存在慢性炎症，且炎症可能在心血管并发症的发展中起作用，但具体机制并不清楚。为了解开这些谜团，来自 Maastricht University、Maastricht Universitair Medisch Centrum+、Radboudumc 等研究机构的研究人员分别针对不同的问题展开了研究。
研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在探究果糖与肝脏脂肪变性关系的研究中，运用了动物实验（如对野生型、醛缩酶 B 基因敲除（ALDOB-KO）等多种小鼠进行实验）、人体实验、观察性研究以及孟德尔随机化研究等方法，并使用新开发且经过验证的 MS 方法测量尿液样本中的果糖。在糖尿病并发症风险因素及炎症作用的研究中，分析了多个大型队列研究的数据，如 UK Biobank、The Whitehall II Study、De Maastricht Studie、The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）等；还通过测量多种炎症相关指标（如超过 92 种循环炎症蛋白）、进行18 F -FDG PET/CT 扫描评估血管壁炎症、对人体进行低血糖钳夹实验等技术手段开展研究。
下面来看具体的研究结果：
- 果糖对 DNL 的间接影响：通过小鼠实验研究果糖对 DNL 的间接影响。在第一个实验中，研究葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）的作用，发现 ALDOB-KO 小鼠的 DNL 比对照小鼠更多，而基因敲除 GKRP 可使 ALDOB-KO 小鼠的 DNL 减少。在第二个实验中，研究碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP，一种脂肪生成转录因子）的作用，发现降低肝脏中 ChREBP 的表达可使 ALDOB-KO 小鼠的 DNL 减少。由此得出结论，在醛缩酶 B 缺陷的小鼠中，果糖通过 GKRP 和 ChREBP 对 DNL 产生间接影响。
- 果糖与心血管代谢疾病的因果关系：流行病学研究利用 Maastricht Studie 这一大型人群队列，发现水果汁和软饮料中的果糖，而不是水果中的果糖，与近 4000 名参与者的肝脏脂肪有关。由于这是一项观察性研究，无法确定因果关系。于是研究人员进行了基因研究（孟德尔随机化），对酮己糖激酶（果糖酵解的第一个酶）进行研究。发现携带酮己糖激酶基因变异的人尿果糖水平较高，代谢降低，且肝脏脂肪较少，患 2 型糖尿病和心血管疾病的风险较低。综合两项研究得出结论，果糖是心血管代谢疾病发生的原因，且水果汁和软饮料中的果糖可能导致更多的肝脏脂肪变性。
- 糖尿病并发症风险因素研究：研究人员分析了来自三个大型队列研究的数据，研究七个风险因素（高血糖（HbA1c 升高）、高血压、蛋白尿、吸烟、超重、缺乏身体活动和不健康饮食）对 2 型糖尿病患者患痴呆和老年抑郁症风险的影响。结果发现，随着更多风险因素达到健康标准，2 型糖尿病患者患痴呆和抑郁的额外风险逐步降低，这一结果在多个队列研究中得到验证。
- 微血管功能与抑郁的关系：由于直接测量大脑微血管功能具有挑战性，研究人员通过研究视网膜的微循环来间接评估大脑微血管功能。在 MESA 和 De Maastricht Studie 两个大型队列研究中，发现视网膜微血管功能的参数与抑郁症状的发生风险相关，但视网膜血管直径与抑郁症状之间的关联在两个研究中方向相反，说明对其作为微血管功能参数的解释较为复杂，需要进一步研究。
- 糖尿病中的炎症研究：研究人员测量了约 250 名 1 型糖尿病患者的免疫系统和 92 多种循环炎症蛋白，发现 HbA1c 与循环炎症蛋白数量呈正相关，且糖尿病病程、并发症的存在与循环免疫细胞和炎症蛋白数量也呈正相关。对比 1 型和 2 型糖尿病患者，发现两种类型糖尿病患者的炎症蛋白均高于正常人，且 2 型糖尿病患者的炎症蛋白水平最高。在 1 型糖尿病中，炎症主要与 HbA1c 相关，而在 2 型糖尿病中，BMI 是炎症的主要因素。
- 血管壁炎症与 1 型糖尿病的关系：通过18 F -FDG PET/CT 扫描测量 1 型糖尿病患者和非患者的血管壁炎症，并测量循环中的 92 多种炎症蛋白，发现 1 型糖尿病患者的血管壁炎症更多，且与循环中较高的炎症蛋白相关，但高 HbA1c 和低 HbA1c 患者的血管壁炎症程度没有差异，表明可能有其他因素参与并发症的发展。
- 低血糖与炎症的关系：通过让糖尿病患者和非糖尿病患者进行低血糖钳夹实验，测量多种炎症相关指标，发现低血糖期间血液中白细胞数量增加，单核细胞变得更活跃，循环炎症蛋白也升高，且这些炎症反应在低血糖后 7 天内仍可测量，说明低血糖会导致炎症，且与是否患有糖尿病无关。
- 肠道菌群与糖尿病并发症的关系：研究发现 1 型糖尿病患者的肠道菌群与健康对照组存在差异，糖尿病患者体内有更多可能致病的细菌种类，这些差异与高血糖和糖尿病病程相关，且部分细菌种类在有并发症的糖尿病患者中更常见，表明长期患 1 型糖尿病的患者肠道菌群不同，且肠道菌群与糖尿病并发症的发生可能存在关联。
综合这些研究结论，我们可以看到这些研究成果具有重要意义。明确了果糖在心血管代谢疾病发生中的作用，为预防和控制相关疾病提供了新的饮食干预方向，即减少水果汁和软饮料中果糖的摄入。同时，强调了糖尿病患者风险管理的重要性，除了预防心血管疾病外，还能降低患痴呆和老年抑郁症的风险。此外，揭示了炎症在糖尿病并发症发展中的复杂机制，以及肠道菌群与糖尿病的关联，为开发针对炎症和肠道菌群的新治疗方法提供了理论依据，有助于未来更好地预防和治疗糖尿病及其相关并发症，提高患者的生活质量和健康水平。
