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为探究司美格鲁肽（Semaglutide）对口腔鳞状细胞癌（OSCC）的潜在作用及机制，中山大学研究人员开展相关研究。结果发现 Semaglutide 可抑制 OSCC 细胞增殖、迁移和侵袭，促进凋亡，且其作用与激活 P38 MAPK 信号通路有关。这为糖尿病合并 OSCC 患者的治疗提供新方向。
在全球范围内，口腔癌正逐渐成为一个日益严峻的健康问题，它是全球第六大常见癌症 ，也是癌症相关死亡的第二大主要原因。而口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为口腔癌的主要类型，约占口腔癌病例的 90% ，在低收入和中等收入国家尤为普遍，发病率和死亡率居高不下。与此同时，糖尿病（DM）同样是一个重大的全球健康问题，目前全球约有 5.37 亿成年人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将升至 7.83 亿。令人担忧的是，研究发现糖尿病与口腔鳞状细胞癌之间存在关联，糖尿病患者患口腔癌的风险更高，且口腔癌患者中糖尿病的患病率也显著高于非口腔癌患者。例如，有研究表明，与在低糖浓度（1g/L）下培养的 OSCC 细胞相比，在高糖浓度（4.5g/L）下培养的 OSCC 细胞具有更高的增殖、迁移和侵袭水平，同时凋亡率更低，这意味着高血糖可能影响 OSCC 的进展。
在这样的背景下，一种名为司美格鲁肽（Semaglutide）的药物进入了研究人员的视野。Semaglutide 是一种胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）激动剂，目前主要用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症。然而，随着 GLP-1R 激动剂（GLP-1RAs）的广泛应用，其与癌症风险之间的关系引发了人们的关注。虽然已有研究探索了 GLP-1RAs 与多种恶性肿瘤的相关性，但结论并不一致，且针对 Semaglutide 对 OSCC 影响的研究还十分匮乏。因此，为了填补这一空白，中山大学的研究人员开展了一项关于 Semaglutide 对 OSCC 作用的研究。该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上，为相关领域的研究和临床治疗提供了重要参考。
研究人员为了深入探究 Semaglutide 对 OSCC 的作用，运用了多种关键技术方法。在细胞研究方面，通过培养多种细胞系，包括 CFPAC-1 细胞、NOK 细胞以及 OSCC 细胞系 Cal27 和 HSC4 等，进行了一系列实验。采用 CCK-8、IncuCyte S3 平台监测细胞增殖，用克隆形成实验评估细胞克隆形成能力；运用划痕实验、Transwell 迁移和侵袭实验检测细胞迁移和侵袭能力；借助细胞凋亡实验分析细胞凋亡情况。在分子水平，利用定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹法（Western blot）和免疫组化（IHC）技术，检测相关基因和蛋白的表达。此外，还建立了裸鼠异种移植瘤模型，评估 Semaglutide 在体内对 OSCC 的作用。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- GLP-1R 在 OSCC 中的表达：通过 qRT-PCR、Western blot 和 IHC 检测发现，OSCC 细胞和组织中 GLP-1R 的表达水平显著高于正常细胞和组织。而且，Semaglutide 处理后，Cal27 和 HSC4 细胞中 GLP-1R 的表达进一步增加，这表明 Semaglutide 可能通过作用于 GLP-1R 发挥后续效应。
- Semaglutide 对 OSCC 细胞增殖的影响：CCK-8 实验、IncuCyte S3 平台监测以及克隆形成实验结果显示，Semaglutide 对 Cal27 和 HSC4 细胞的增殖具有显著的抑制作用，且呈剂量和时间依赖性。同时，Western blot 检测发现，Semaglutide 处理后，细胞增殖相关蛋白 Ki67 和 PCNA 的表达显著降低。
- Semaglutide 对 OSCC 细胞迁移和侵袭的影响：划痕实验、Transwell 迁移和侵袭实验结果表明，Semaglutide 能够抑制 OSCC 细胞的迁移和侵袭能力。随着 Semaglutide 浓度的增加，细胞划痕愈合面积减小，穿过小室的细胞数量减少。此外，Semaglutide 还可调节上皮 - 间质转化（EMT）相关蛋白的表达，增加 E-cadherin 的表达，降低 Vimentin 的表达，从而抑制 EMT 过程。
- Semaglutide 对 OSCC 细胞凋亡的影响：Annexin V-FITC/PI 染色和流式细胞术分析结果显示，Semaglutide 能够显著促进 Cal27 和 HSC4 细胞的凋亡，且呈剂量依赖性。Western blot 检测发现，Semaglutide 处理后，抗凋亡蛋白 Bcl-xL的表达降低，促凋亡蛋白 Bax 的表达增加。
- Semaglutide 在体内对 OSCC 生长的影响：建立 OSCC 裸鼠异种移植瘤模型后发现，Semaglutide 在体内能够显著抑制 OSCC 肿瘤的生长，且不影响小鼠的体重。肿瘤组织的 IHC 检测结果显示，Semaglutide 可增加 E-cadherin、Bax 和 GLP-1R 的表达，降低 Ki67、PCNA、Vimentin 和 Bcl-xL的表达，这与体外实验结果一致。
- Semaglutide 激活 P38 MAPK 信号通路：Western blot 分析发现，Semaglutide 能够选择性地增加 P38（p-P38）的磷酸化水平，且呈剂量依赖性，而对 ERK1/2 和 SAPK/JNK 的磷酸化水平及 MAPK 总蛋白水平无显著影响。用 P38 抑制剂 BIRB796 预处理细胞后，Semaglutide 促进细胞凋亡的作用被显著削弱，这表明 Semaglutide 诱导的细胞凋亡与 P38 通路的激活有关。IHC 染色结果也显示，Semaglutide 处理组的 OSCC 异种移植瘤中 p-P38 水平升高，而总 P38 表达不变。
综合研究结果与讨论部分可知，该研究首次证实了 OSCC 组织和细胞中 GLP-1R 的表达显著高于正常组织和细胞。Semaglutide 在体外能够抑制 OSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡；在体内可显著抑制异种移植瘤的生长。此外，Semaglutide 诱导的细胞凋亡与激活 P38 MAPK 信号通路有关。这一研究成果不仅拓展了人们对 GLP-1RAs 与 OSCC 关系的理解，还为 Semaglutide 在临床应用中的安全性提供了支持，为糖尿病合并 OSCC 患者的治疗带来了新的希望。不过，该研究也存在一些局限性，如需要进一步开展 GLP-1R 敲低模型的功能研究，扩大样本量以验证结论的普遍性，建立更接近临床实际的原位模型，以及进行临床验证等。但无论如何，这项研究为后续的研究和临床治疗指明了方向，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。
