儿童HLA全相合同胞造血干细胞移植中环孢素联合甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病的疗效分析：一项单中心回顾性研究

针对儿童HLA全相合造血干细胞移植中GVHD预防方案的争议，意大利都灵大学团队通过49例患儿回顾性研究，比较环孢素单药(CSA)与联合甲氨蝶呤(CSA/MTX)方案。研究发现CSA/MTX组II-IV级急性GVHD发生率显著降低(7.1% vs 38.1%,P=0.006)，且不影响总生存率(83.3% vs 80.7%)或复发风险。该研究为优化儿童移植免疫抑制方案提供了新证据，发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。

　　

在儿童造血干细胞移植(HSCT)领域，如何平衡移植物抗宿主病(GvHD)预防与疾病复发风险始终是临床难题。欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)指南虽允许在匹配相关供体(MRD)移植中使用单药钙调磷酸酶抑制剂，但临床实践中近半数中心仍选择加用甲氨蝶呤(MTX)。这种争议源于既往研究存在时代偏倚——2015年一项62例研究显示环孢素(CSA)单药组5年生存率(OS)显著优于CSA/MTX组(84% vs 42%)，但两组患者跨越了1984-2008年不同治疗时代，可能混杂了化疗方案进步等因素。

为解答这一临床困境，意大利都灵大学附属Regina Margherita儿童医院血液肿瘤科团队开展了一项单中心回顾性研究，系统分析2013-2023年间49例接受HLA全相合同胞移植患儿的临床数据。研究创新性地聚焦相对同质化的现代治疗队列，通过竞争风险模型计算累积发生率(CuI)，发现CSA/MTX组合不仅显著降低II-IV级急性GvHD(aGvHD)风险，且不影响生存结局。这项重要成果发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》，为优化儿童移植免疫抑制策略提供了循证依据。

研究方法上，团队采用多变量Cox回归分析处理混杂因素。纳入的49例患儿中，28例接受CSA/MTX（甲氨蝶呤采用短程疗法），21例单用CSA。环孢素血药浓度维持在100-200 ng/mL，6个月内无GvHD则停用。统计模型特别关注三个竞争风险事件：复发、aGvHD和慢性GvHD(cGvHD)。值得注意的是，研究者通过亚组分析排除了抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的干扰，并依据干细胞来源(骨髓占87.5%)和年龄(<12岁占多数)进行分层。

研究结果部分呈现多个关键发现：

1. "Cumulative incidence of aGvHD grade II/IV"章节显示，CSA/MTX组100天II-IV级aGvHD发生率仅7.1%(95%CI 1.9-27.1%)，显著低于CSA组的38.1%(95%CI 22.1-65.7%)(P=0.006)。多因素分析证实CSA/MTX是保护因素(HR 0.1,95%CI 0.01-0.95)。即便排除ATG使用者，优势依然存在(5.1% vs 38.1%,P=0.01)。

2. 在恶性疾病患者中，4年复发CuI两组无统计学差异(CSA/MTX 33.3% vs CSA 21.36%,P=0.27)，5年OS相似(80.7% vs 83.3%,P=0.56)，提示加用MTX不会削弱移植物抗白血病(GvL)效应。

3. cGvHD分析发现，虽然CSA/MTX组中重度cGvHD数值更低(11.9% vs 22.3%)，但差异未达显著水平(P=0.38)。多因素分析确认骨髓干细胞可降低cGvHD风险(HR 0.02)。

讨论部分强调，该研究首次在现代治疗背景下证实CSA/MTX的aGvHD预防优势。特别值得注意的是，CSA/MTX组实际上包含更多高危因素：年龄更大(中位10.9岁)、21.4%使用外周血干细胞(PBSC)（全部接受CSA/MTX），而CSA组均为骨髓移植。这种"逆选择偏倚"反而强化了结论的说服力。

这项研究对临床实践具有重要启示：首先，挑战了当前意大利GITMO指南和FORUM研究推荐骨髓移植可用CSA单药的观点；其次，证实MTX的加入不会增加复发风险，缓解了临床对削弱GvL效应的担忧。当然，研究存在样本量有限(仅49例)、回顾性设计等局限，作者Vincenzo Apolito等呼吁开展多中心前瞻性研究验证。该成果为优化儿童移植免疫抑制方案提供了关键证据，未来或可推动指南更新，使更多患儿受益于个体化的GvHD预防策略。