综述：熊果酸（UA）及其纳米制剂对抗医院感染病原体的治疗潜力

这篇综述聚焦于熊果酸（UA）及其纳米制剂在对抗医院感染病原体方面的研究。阐述了 UA 的提取、纯化技术，分析其在抗菌、抗真菌、抗病毒等方面的作用机制，探讨纳米制剂的优势，为解决医院感染及耐药问题提供新方向。

　　

熊果酸（UA）与医院感染的研究背景

熊果酸（Ursolic acid，UA）是一种源自水果、草药等植物的天然五环三萜类化合物，化学式为C30H48O3，分子量 456.7g/mol ，熔点在 283 - 285°C 之间，属于C30类异戊二烯化合物。它具有多种药理活性，尤其在抗菌方面表现突出，对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S. aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli，E. coli）等多种病原体有抑制作用。

医院感染（Nosocomial infections），又称医院获得性感染（Hospital - associated infections，HAIs），是医疗保健过程中的一大难题。常见感染部位包括肺部、血液、手术伤口和泌尿系统等，主要病原体有铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P. aeruginosa）、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，A. baumannii）等。这些病原体对抗生素的耐药性不断增强，给治疗带来巨大挑战，严重影响患者健康并增加医疗成本。据统计，约 1/31 的住院患者至少感染一种医院感染，在发达国家感染率为 7%，发展中国家为 10% 。

纳米技术在医药领域的应用为解决药物递送和耐药性问题带来希望。纳米制剂如纳米乳液、纳米颗粒、纳米乳凝胶、脂质体和超分子凝胶等，能够改善药物的溶解性和生物利用度，增强治疗效果。因此，研究 UA 及其纳米制剂在对抗医院感染病原体方面的作用具有重要意义。

UA 的提取、纯化及衍生物

UA 的提取方法多样，传统方法有浸渍法、索氏提取法和热回流法，现代方法则包括微波辅助提取（Microwave - assisted extraction，MAE）、超声辅助提取（Ultrasound - assisted extraction，UAE）、加速溶剂提取和超临界流体提取等。提取过程受溶剂类型、溶剂与固体比例、提取时间和温度等因素影响。例如，从苹果皮中提取 UA 时，疏水性低共熔溶剂（Hydrophobic deep eutectic solvents，HDESs）的溶解性比传统溶剂乙醇高 9 倍 。

纯化 UA 通常需要对粗提物进行进一步处理，如用硅藻土、硅土或活性炭脱色，再用乙醇洗脱，还可通过吸附、结晶、离心、洗涤和干燥等步骤提高纯度，也可采用溶剂分馏和色谱分馏等技术。

通过对 UA 进行化学修饰可得到多种衍生物，这些衍生物在治疗感染性疾病方面展现出潜力。例如，3β - 乙酰氧基 - 乌苏 - 12 - 烯 - 28 - 酸（3β - acetoxy - urs - 12 - en - 28 - oic acid，1a）和3β - 甲酰氧基 - 乌苏 - 12 - 烯 - 28 - 酸（3β - formiloxy - urs - 12 - en - 28 - oic acid，1b）等，修饰位点主要集中在 C3 位的羟基、C12 - C13 位的不饱和双键和 C28 位的羧酸，目的是增强其生物活性和生物利用度。

UA 的纳米制剂

纳米制剂作为一种有前景的药物递送系统，能有效提高药物疗效。常见的 UA 纳米制剂包括以下几种：

• 纳米乳液（Nanoemulsion）：是一种由两种不相溶液体形成的热力学稳定体系，粒径在 10 - 100nm 之间。它可通过增强药物吸收、延长药物作用时间和降低毒性来提高药物递送效果，为治疗多种疾病提供了新途径。
• 纳米颗粒（Nanoparticles）：能改善药物的溶解性和稳定性，促进药物跨膜运输，延长药物在血液中的停留时间，并实现药物在治疗部位的富集。将 UA 包裹在天然或合成聚合物（如壳聚糖）中制成的纳米颗粒，可提高 UA 的治疗效果。
• 纳米乳凝胶（Nanoemulgel）：结合了纳米乳液和聚合物水凝胶的优点，能增强弱渗透性疏水药物的局部疗效，具有良好的皮肤穿透能力，可成功释放治疗剂。
• 脂质体（Liposomes）：是由磷脂双分子层包裹水性核心形成的球形囊泡，具有生物可降解性和低毒性。UA 可破坏脂质体的多层结构，与激酶抑制剂联合使用，可定制脂质体并开发联合药物载体。
• 超分子凝胶（Supramolecular gel）：近年来发展迅速，由低分子量凝胶剂（Low molecular weight gelator，LMWG）自组装而成。基于 UA 的超分子凝胶具有良好的热稳定性、弹性和多孔结构，在药物制剂等领域有潜在应用。

UA 及其制剂的生物活性

UA 及其制剂在抗菌、抗真菌和抗病毒方面展现出显著的生物活性。

• 抗菌活性：医院感染中细菌耐药问题日益严重，UA 及其纳米复合物展现出对抗耐药菌的潜力。例如，UA - 壳聚糖纳米颗粒（UA - Ch - NPs）对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）为 32μg/ml，低于粗 UA 的 64μg/ml 。UA 还可通过抑制细菌生物膜形成、干扰细菌细胞膜代谢、抑制外排泵和酶活性等机制发挥抗菌作用。
• 抗真菌活性：真菌性医院感染治疗困难，耐药现象常见。UA 对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）等真菌有抑制作用，其 MIC 为 0.25mg/mL 。一些 UA 的芳香酯衍生物对白色念珠菌（Candida albicans）也表现出强大的抑制活性。
• 抗病毒活性：虽然病毒引起的医院感染数据有限，但危害较大。UA 可抑制轮状病毒（Rotavirus，RV）、单纯疱疹病毒 1 型（Herpes simplex virus - 1，HSV - 1）等病毒的复制。例如，UA 可阻碍 RV 的复制周期，降低病毒蛋白 VP6 和 NSP2 的表达 ；齐墩果酸（Oleanolic acid，OA）作为 UA 的衍生物，对 HSV - 1 有抗病毒作用，通过调节病毒 UL8 蛋白发挥作用 。

UA 在抗菌耐药中的优势与局限

UA 具有多种药理特性，如抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗增殖和抗癌等，可作为开发新型治疗药物的重要原料。研究表明，UA - 壳聚糖包被银纳米颗粒（U - C@AgNPs）对耐药菌有抗菌和抗生物膜作用，并具有抗炎活性 。部分 UA 衍生物还具有逆转耐药的潜力，可与传统抗生素联合使用。

然而，UA 也存在一些局限性，主要是水溶性差和生物利用度低，这限制了其临床应用，使得药物的药代动力学和药效学特性不明确。因此，开发具有更好溶解性和生物利用度的 UA 衍生物是未来研究的重点方向之一。

结论与展望

纳米制剂显著提升了 UA 的生物活性，使其在对抗医院感染病原体方面表现更优。多项研究表明，UA 及其纳米制剂在治疗细菌、真菌和病毒引起的医院感染方面具有巨大潜力。未来，UA 有望成为生物医学领域对抗医院感染的重要治疗药物。

面对全球日益严重的抗菌耐药（Antimicrobial resistance，AMR）问题，UA 及其衍生物可能成为潜在的关键药物分子。科研人员将进一步探索其作用机制，开发更有效的药物，为解决医院感染和耐药问题提供新的策略和方法。