编辑推荐：
为开发简单、快速、准确等的托吡酯酸鲁马替泊酮（Lumateperone Tosylate）HPLC 测定方法，研究人员采用分析质量源于设计（AQbD）方法。结果得到优化的 HPLC 方法，可用于测定药物及胶囊含量，为药物分析提供了有效手段。
研究背景
在精神疾病治疗领域，托吡酯酸鲁马替泊酮（Lumateperone Tosylate）是一种极具潜力的药物。它是由 Intra-cellular Therapies (USA) 开发的口服非典型抗精神病药，能治疗精神分裂症及其他神经精神疾病，是首个可选择性同时调节谷氨酸、血清素和多巴胺的药物，已获美国食品药品监督管理局（USFDA）批准 。它具有吸收快、能穿越血脑屏障、易代谢和排泄等优点，在治疗精神分裂症的症状方面效果显著，还能减少现有抗精神病药物对心血管、代谢和运动系统的副作用。
然而，在药物分析方面，针对托吡酯酸鲁马替泊酮的研究却存在诸多不足。目前，尚无采用分析质量源于设计（AQbD）技术对其进行分析的相关描述，在《印度药典》《英国药典》《美国药典》等官方书籍中也未提及该药物的分析方法。已有的分析方法存在局限性，无法满足对其进行全面、准确分析的需求。因此，开发一种高效、可靠的分析方法迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自印度浦那英迪拉药学院（Indira College of Pharmacy）的研究人员 Vasudha S. Bavadekar、Angha M. Joshi 以及浦那现代药学院（Modern College of Pharmacy）的 Ujwala S. Desai 开展了相关研究。他们旨在利用 AQbD 方法开发并优化托吡酯酸鲁马替泊酮的高效液相色谱（HPLC）分析方法，并对该方法进行验证，相关研究成果发表在《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》上。
研究方法
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用实验设计（DoE）对 HPLC 方法的实验设置进行多变量优化，确定关键方法参数（CMPs） 。通过中心复合设计（CCD）考察缓冲液 pH、流动相组成等因素对关键方法属性（CMAs）的影响，构建数学模型 。使用石川图进行风险评估，筛选高风险变量。按照国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q2 (R1) 指南对方法进行验证，包括线性度、检测限（LOD）、定量限（LOQ）、精密度、准确度和稳健性等指标的验证。
研究结果
方法开发与优化
通过 AQbD 方法，确定了分析目标轮廓（ATP），选择保留时间、峰面积和峰不对称性作为 ATP 参数 。根据石川图和初步实验，确定流动相和仪器精度为关键研究的 CMPs。利用双因素 CCD 在三个水平上优化 CMPs，得到理想的流动相组成，即 10 mM 醋酸铵缓冲液（pH = 3.2）：乙腈（80:20 v/v） ，此时的可取性函数接近 1（0.978）。同时确定了其他色谱条件，如流速 1 mL/min、使用 Zorbax SB C18 250 × 4.6 mm, 5 μ 色谱柱、柱温 25 °C、检测波长 230 nm、进样体积 20 μL 等。在此条件下，该方法分析速度更快、灵敏度更高。
方法验证
- 线性度：托吡酯酸鲁马替泊酮在 25 - 250 μg/mL 浓度范围内呈良好线性关系（r2=0.9921），回归方程为y=17649x?131655。
- 精密度：仪器精密度良好，25 μg/mL 溶液进样 6 次，峰面积的相对标准偏差（% RSD）小于 2%。日内精密度和日间精密度的 % RSD 分别为 0.12 - 0.32 和 0.25 - 0.52。
- 准确度：采用标准加入法进行回收率试验，回收率在 100.30 - 100.65% 之间，证明方法准确可靠。
- 稳健性：对流动相流速和检测波长进行微小但有意的变化，进行稳健性研究。结果显示，在流速 1 ± 0.05 mL/min、波长 230 ± 1 nm 条件下，色谱图无明显变化，证明方法稳健。
- 检测限和定量限：计算得到 LOD 为 0.37 μg/mL，LOQ 为 2.21 μg/mL。
- 含量测定：在优化色谱条件下，测定胶囊中药物含量，托吡酯酸鲁马替泊酮的含量测定值为 100.01 ± 0.06（n=6） 。
研究结论与讨论
研究人员成功利用 AQbD 方法开发并验证了托吡酯酸鲁马替泊酮的 HPLC 分析方法。该方法通过 CCD 考察了流动相 pH 和缓冲液与乙腈比例之间的关系，优化后的流动相组成使可取性函数接近 1，且符合 ICH Q2 (R1) 指南要求 。该方法在 25 - 250 μg/mL 范围内线性良好，精密度和准确度高，稳健性强。同时，该方法可用于胶囊中托吡酯酸鲁马替泊酮的含量分析，为药物质量控制提供了有力支持。
此次研究成果意义重大。一方面，填补了托吡酯酸鲁马替泊酮分析方法在 AQbD 技术应用方面的空白，为后续该药物的深入研究和质量控制提供了科学、可靠的分析手段。另一方面，由于该药物分析未被官方药典收录，此研究成果可为制药行业对该药物的常规评估提供重要参考，推动了药物分析领域的发展，有助于提高药物研发和生产的质量与效率。
