合成mRNA疗法：对抗转移性癌症的新武器

癌症转移，即癌细胞向器官的扩散，是癌症相关死亡的主要原因。一旦癌症扩散到多个器官，手术、放疗和化疗等传统治疗方法就会变得不那么有效。日本信州大学医学院的科学家们已经开发出一种合成mRNA，当注射这种mRNA时，它可以使免疫系统恢复活力，以识别和攻击转移的癌细胞。这一突破可能会带来新的治疗方法，以提高癌症患者的存活率。

　　

癌症转移，即癌细胞扩散到其他器官，是导致癌症相关死亡的主要原因。一旦癌症扩散到多个器官，传统的治疗方法如手术、放疗和化疗的效果就会大打折扣。来自信州大学医学院的科学家们开发出一种合成信使RNA（mRNA），注射后能够重新激活免疫系统，使其能够识别并攻击转移的癌细胞。这一突破可能会为提高癌症患者的生存率带来新的治疗方法。

癌症仍然是一个全球性的重大健康挑战，其病例数量呈上升趋势。转移——癌细胞从原发肿瘤扩散到远处器官的过程——是成功治疗的最大障碍，导致了大多数癌症相关死亡。这一过程复杂，涉及癌细胞、免疫成分和周围组织。

癌细胞利用复杂的策略来抑制免疫系统，并在体内扩散。例如，自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）等负责攻击肿瘤的免疫细胞被重新编程，从而创造出免疫抑制环境，使身体更难进行反击。此外，这些细胞往往会变得功能失调或耗尽，失去有效杀死癌细胞的能力。

由信州大学医学院的教授平塚幸枝和副教授富田猛，以及岐阜大学的教授上野义人领导的研究团队，开发出一种合成信使RNA（s-mRNA），能够激活免疫细胞以对抗这种抑制。这种mRNA可以通过静脉注射进入体内，增强对转移癌细胞的免疫反应。

这些发现于2025年2月25日在线发表在《自然·通讯》杂志上，可能会为新的抗癌疗法铺平道路。“这项研究介绍了一种有望预防肿瘤转移的方法。如果进一步开发，它可能会提高癌症的生存率。”富田博士说。

研究人员基于在小鼠肺部发现的全长IL1β-mRNA开发了这种s-mRNA，这种mRNA在转移发生之前就存在。这种mRNA通过结合NK细胞上的RNA结合蛋白ZC3H12D来激活免疫细胞。然而，天然的IL1β-mRNA不稳定，会因RNA酶（分解RNA分子的酶）的作用而迅速降解。为了增加稳定性，研究人员设计了一种较短的合成IL1β-mRNA，保留了结合ZC3H12D受体的必需免疫刺激序列。他们还对mRNA进行了化学修饰，以保护其免受RNA酶的降解，使其能够在小鼠和人类血清中保持完整长达48小时。

当通过静脉注射时，这种mRNA会结合到NK细胞和CTLs上，并进入细胞核，在那里触发产生GZMB，这是一种对肿瘤杀伤活性至关重要的分子。重要的是，这一过程不会引发细胞因子风暴，即免疫系统的有害过度反应。为了评估其有效性，研究人员将s-mRNA注射到携带肿瘤的小鼠体内，模拟从原发肿瘤转移的情况。这些小鼠被植入乳腺癌（E0771）和结肠癌（MC-38）细胞以形成原发肿瘤，并将癌细胞注入血液以刺激转移。令人惊讶的是，仅通过小鼠尾静脉注射三次低至1微克的小剂量s-mRNA，就显著减少了肺部的转移细胞数量。

重要的是，在注射mRNA后，免疫细胞在数天内仍保留了其抗肿瘤能力。在模拟手术后转移的小鼠模型中，手术切除了原发肿瘤，接受sIL1β-mRNA治疗的小鼠在给药后21天，与对照组相比，转移灶（代表转移早期阶段的小簇癌细胞）的数量显著减少。

这种mRNA在人类患者中也显示出潜力。当注射到从结肠癌患者体内提取的弱化免疫细胞中时，s-mRNA重新激活了它们，使其能够杀死70%的癌细胞。即使在正在接受抗癌药物治疗或患有多种癌症的患者中，这种治疗也比已知能刺激免疫细胞的细胞因子IL-12更为有效。此外，这种mRNA治疗还可以与其他疗法（如抗PD1抗体）结合使用，以进一步改善治疗结果。

凭借其安全性、易于给药以及对转移细胞的有效性，这种治疗为传统癌症疗法常常失效的情况提供了希望。“s-mRNA治疗的一个关键优势是，它可以多次给药，而不会引起不想要的炎症副作用。”平塚教授说。这一突破可能会带来新的治疗方法，这些方法可以独立使用，也可以与现有疗法结合使用，显著提高转移性癌症患者的生存率。