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推荐阅读：本文全面综述了结直肠癌（CRC）中 HER2 靶向治疗，涵盖其机制、疗法及前景。
### 结直肠癌现状与 HER2 的重要性
结直肠癌（CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率位居第三 ，死亡率高居第二，严重威胁人类健康。尽管在诊疗技术上取得了一定进展，但 CRC 具有显著的异质性，包含多种临床和遗传亚型，这给治疗方案的选择带来了极大挑战。约 33% 的患者会发生远处转移，即便经过手术和辅助化疗，仍有 30% 的患者会出现复发或转移，远处转移患者的 5 年总生存率仅约 15%。
人类表皮生长因子受体 2（HER2）基因在 CRC 的发生发展中扮演着关键角色。HER2 位于 17 号染色体 q21 区域，属于 ERBB 家族受体酪氨酸激酶。正常情况下，HER2 可与其他 EGFR 家族成员形成同源或异源二聚体，激活下游多条关键信号通路，如磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）/Akt/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路、RAS-RAF - 丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路以及磷脂酶 C（PLC）/ 蛋白激酶 C（PKC）通路 ，进而调控细胞的存活、增殖和迁移。
在大约 2-4% 的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，存在 HER2 基因的扩增或其蛋白的过表达，这类患者的疾病进展和死亡风险显著增加，约为 HER2 阴性患者的 2.84 倍。HER2 阳性的 CRC 具有独特的特征，与左侧 CRC 关系密切，且与 KRAS、NRAS 和 BRAF 等致癌驱动基因突变相互排斥，但会增加远处转移的风险。此外，HER2 体细胞突变在 CRC 中的发生频率为 4%，这些突变同样会激活增殖信号，推动肿瘤的发展。
HER2 作为抗 EGFR 治疗耐药的预测生物标志物
HER2 不仅是预后标志物，还是 CRC 对表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗耐药的关键因素。EGFR 靶向药物如西妥昔单抗和帕尼单抗常用于 RAS 野生型 mCRC 的治疗，但耐药问题限制了其疗效。研究发现，HER2 扩增或过表达会导致 RAS/RAF 野生型 mCRC 患者对这些抗 EGFR 疗法产生耐药，使治疗失败。
在一项针对 HER2 扩增的患者来源异种移植模型（PDXs）的研究中，同时抑制 HER2 和 EGFR 可使肿瘤显著且持续消退。在 HER2 扩增的西妥昔单抗耐药 CRC 异种移植模型中，拉帕替尼与西妥昔单抗联合使用能有效缩小肿瘤，而帕妥珠单抗单独使用或与西妥昔单抗联合使用的效果则不明显。后续的小规模临床研究也在 mCRC 患者中证实了类似的反应。
BRAF 突变同样会影响 EGFR 靶向治疗的效果，它可激活 RAF/MAPK 通路，导致对西妥昔单抗的反应有限。而 HER2 受体酪氨酸激酶的扩增会引起 MAPK 通路的补偿性激活，进而导致对 BRAF 抑制剂的耐药，削弱其治疗 CRC 的疗效。不仅如此，HER2 激活突变也会使结肠上皮细胞发生致癌转化，诱导 CRC 细胞系对西妥昔单抗和帕尼单抗等抗 EGFR 疗法产生耐药。
新兴的 HER2 阳性 CRC 抗 HER2 疗法
基于 HER2 在 CRC 中的致癌作用，针对 HER2 的靶向治疗成为研究热点。目前，多种 HER2 靶向治疗药物和方案正在研发和临床试验中，包括抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗体药物偶联物（ADCs）以及 HER2 靶向免疫疗法等。
- HER2 靶向抗体：曲妥珠单抗（Trastuzumab）是首个获批的人源化单克隆抗体，它通过结合 HER2 细胞外结构域 IV，阻止 HER2 二聚化，进而使细胞内酪氨酸激酶结构域失活。在多项临床试验中，曲妥珠单抗与其他药物联合使用展现出了一定的疗效。例如，在 MYPATHWAY II 期试验中，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗 KRAS 野生型患者，客观缓解率（ORR）达到 31.9%；在与伊立替康联合的开放标签 II 期研究中，ORR 为 33.3%。
帕妥珠单抗（Pertuzumab）则通过结合 HER2 细胞外结构域 II，阻止其与其他 HER 家族受体二聚化，引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、细胞周期停滞和 DNA 修复受损，最终导致细胞凋亡。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的协同作用在多项临床试验中得到验证，为晚期 HER2 阳性 CRC 患者带来了临床获益。
扎尼达妥单抗（Zanidatamab）是一种双特异性抗体，可双位点结合 HER2 的细胞外结构域。在局部晚期或转移性 HER2 表达、KRAS 野生型 CRC 患者的 I 期临床试验中，其 ORR 达到 38%。IAH0968 是一种新型去岩藻糖基化单克隆抗体，具有增强的 ADCC 活性，在 HER2 扩增的转移性肿瘤患者的 I/II 期试验中显示出良好的临床活性和可耐受的安全性。KN026 是由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变区组成的双特异性抗体，在 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管交界癌患者中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行 HER2 阳性 CRC 患者的 II 期临床试验。
2. 抗体药物偶联物：T-DM1（Trastuzumab emtansine）由曲妥珠单抗与微管靶向剂 DM1 通过稳定连接子 MCC 偶联而成，它保留了曲妥珠单抗的靶向性，同时具备 DM1 的细胞毒性。HERACLES-B 试验评估了 T-DM1 联合帕妥珠单抗治疗 HER2 阳性化疗耐药 mCRC 患者的疗效，虽然未达到 ORR 的主要终点，但疾病控制率较高，且毒性较低。
T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）是新一代 HER2 靶向 ADC，由曲妥珠单抗与拓扑异构酶 I 抑制剂 DX-8951f 通过马来酰亚胺肽连接子偶联而成。在 DESTINY-CRC01 研究中，HER2 阳性 mCRC 患者接受 T-DXd 治疗后，ORR 达到 45.3%，总生存期为 15.5 个月。在 DESTINY-CRC02 研究中，不同剂量的 T-DXd 治疗 HER2 阳性、RAS 野生型或突变型 mCRC 患者，结果显示 5.4mg/kg 剂量组的疗效更佳。T-DXd 目前正在多项临床试验中进行评估，包括针对 HER2 阳性非转移性可切除 CRC 患者的 UNICORN 试验，以及评估其与其他药物联合治疗安全性和耐受性的研究。
曲妥珠单抗瑞泽替康（Trastuzumab rezetecan，SHR-A1811）是一种新型 HER2 导向的 ADC，在 HER2 表达的晚期 / 不可切除或 mCRC 患者的 I 期临床试验中，初步结果显示其 ORR 为 46.9%，具有可接受的安全性和有前景的临床活性。迪西他单抗维汀（Disitamab vedotin，RC48）由赫赛汀与单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）通过可裂解连接子偶联而成，在 HER2 阳性 CRC 患者的早期试验中显示出有前景的治疗反应，目前正在研究其与免疫检查点抑制剂或血管内皮生长因子（VEGF）受体口服抑制剂联合治疗的安全性和疗效。XMT-2056 是另一种靶向 HER2 新表位并激活干扰素基因刺激蛋白（STING）通路的 ADC，其安全性和初步疗效正在 HER2 阳性 CRC 患者的 I 期试验中进行测试。
3. 含酪氨酸激酶抑制剂的方案：图卡替尼（Tucatinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对 HER2 激酶结构域具有高度选择性，且能穿过血脑屏障。在 MOUNTAINEER 试验中，图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗化疗耐药、HER2 阳性、RAS 野生型的不可切除或 mCRC 患者，ORR 达到 38.1%，显著高于图卡替尼单药治疗的 3.3%。基于此，FDA 批准该联合疗法用于 HER2 阳性 mCRC 患者。目前，多项后续研究正在进行，如 MOUNTAINEER-03 试验，旨在评估图卡替尼、曲妥珠单抗与标准治疗方案联合治疗 HER2 阳性、RAS 野生型 mCRC 患者的疗效。
拉帕替尼（Lapatinib）是一种口服的 EGFR 和 HER2 双酪氨酸激酶抑制剂。HERACLES-A 临床试验首次评估了拉帕替尼与曲妥珠单抗联合治疗 KRAS 野生型、化疗耐药 HER2 阳性 mCRC 患者的疗效和安全性，结果显示中位无进展生存期（PFS）为 4.7 个月，ORR 为 28%。
吡咯替尼（Pyrotinib）是一种不可逆的泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗 HER2 阳性晚期实体瘤。在 HER2 阳性复发 / 转移性 CRC 患者的多中心 II 期试验中，吡咯替尼与曲妥珠单抗联合治疗的 ORR 为 22.2%（BRAF 野生型患者）和 33.3%（BRAF 和 RAS 野生型患者）。在另一项针对至少接受过两线先前治疗的 mCRC 患者的 II 期试验中，该联合治疗的 ORR 达到 50%。
来那替尼（Neratinib）不可逆地抑制 EGFR 家族受体（除 HER3 外）的磷酸化及下游通路。在一项 II 期研究中，来那替尼与曲妥珠单抗或西妥昔单抗联合治疗四野生型（KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA）mCRC 患者，初步数据显示接受至少一剂抗 EGFR 治疗的患者 ORR 为 33%。ELVN-002 是一种新型不可逆 HER2 抑制剂，对 HER2 的选择性比 EGFR 高 100 倍以上，目前正在进行与曲妥珠单抗和化疗联合治疗晚期 HER2 阳性 CRC 患者的研究，以评估其安全性和耐受性。
4. HER2 靶向免疫疗法：由于 CRC 的复杂性，免疫疗法与 HER2 靶向治疗相结合成为新的治疗策略。Pertuzumab zuvotolimod（SBT6050）和 BDC-1001 是两种新型免疫刺激 ADC，正在进行临床试验评估。SBT6050 将帕妥珠单抗与选择性小分子 toll 样受体 8（TLR8）激动剂结合，旨在激活 HER2 阳性肿瘤中的髓样细胞、NK 细胞和 T 细胞；BDC-1001 则通过将曲妥珠单抗与 TLR7/8 激动剂结合，在 HER2 表达的实体瘤中发挥作用。
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法是一种新兴的细胞免疫疗法，在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤治疗中面临挑战。不过，溶瘤病毒（OVs）可帮助 CAR T 细胞克服肿瘤微环境中的免疫抑制机制。目前，针对 HER2 的 CAR T 细胞疗法正在进行临床试验，如一项 I 期临床试验利用二元溶瘤 / 辅助依赖性腺病毒（CAdVEC）在人源化小鼠模型中裂解肿瘤细胞并局部表达促炎细胞因子 IL-12，以诱导促炎肿瘤微环境，促进 HER2 CAR T 细胞在原发肿瘤和转移瘤部位的扩增。同时，HER2 导向的 CAR 巨噬细胞（CarM）疗法 CT-0508 与帕博利珠单抗联合治疗 HER2 阳性肿瘤（包括 CRC）的安全性和耐受性也在评估中。
抗体 - 细胞偶联（ACC）技术为免疫细胞配备癌症靶向抗体提供了有效平台。ACE1702 是一种新型现成的曲妥珠单抗武装的 NK 细胞疗法，包含一种新型内源性 CD16 表达的 oNK 细胞系，正在进行 I 期研究，评估其在晚期或转移性 HER2 表达肿瘤（包括 CRC）患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。
结论与展望
HER2 在特定子集的 CRC 患者中，尤其是晚期患者，逐渐成为重要的生物标志物。它不仅可作为 mCRC 患者对 EGFR 靶向治疗效果的不良指标，还能作为 HER2 阳性、KRAS 和 BRAF 野生型 mCRC 患者的潜在治疗靶点。尽管目前针对 HER2 扩增或过表达的 mCRC 患者的治疗选择有限，但越来越多的 FDA 批准药物以及正在进行的临床试验，为这类患者带来了新的希望。
然而，HER2 阳性转移性结直肠癌对 EGFR 靶向治疗耐药的机制十分复杂，仍需深入研究。未来的研究应聚焦于全面探究耐药发生的遗传改变、信号通路以及肿瘤微环境的相互作用，明确具体的分子决定因素及其相互关系，从而制定更有效、个性化的治疗策略，克服耐药挑战，提高患者的治疗效果和生存率。
