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该研究评估老年结直肠癌患者奥沙利铂联合化疗的疗效与安全性，发现间歇给药或更有益。
一、引言
结直肠癌作为常见恶性肿瘤，手术切除联合辅助化疗是可切除的局部晚期结直肠癌的标准治疗方案。早期研究证实了 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）单药治疗的预后价值。随后，多项试验表明奥沙利铂联合 5 - FU 的治疗方案成为标准治疗，显著改善患者预后。然而，对于 70 岁及以上的老年患者，奥沙利铂联合化疗的疗效和安全性存在争议。部分研究显示，5 - FU 单药辅助治疗在老年和非老年患者中降低复发和延长生存期的效果相似，但奥沙利铂联合化疗的情况却不明确。一些综合分析报道了奥沙利铂对老年患者的额外益处，而另一些研究则未观察到这种优势，甚至有研究发现老年患者使用奥沙利铂会增加外周感觉神经病变（PSN）的发生率。在不可切除的结直肠癌治疗中，也有研究指出 75 岁及以上老年患者一线治疗添加奥沙利铂并无益处。因此，日本结直肠癌学会指南 2024 指出，80 岁以上老年患者使用奥沙利铂联合治疗需权衡利弊。
此前的 CCOG - 1302 研究是一项前瞻性随机 II 期试验，对比了奥沙利铂持续与间歇给药在 II、III 期结直肠癌术后辅助化疗中的效果，发现间歇给药可减少 PSN 残留。本研究以此为基础，将患者分为 70 岁及以上老年组和 70 岁以下非老年组，评估老年患者使用奥沙利铂辅助化疗的疗效与安全性。
二、研究方法
（一）研究设计
CCOG - 1302 研究是一项开放标签、随机 II 期非比较性试验。入组患者为经组织学证实的 II 期（T3 - 4，N0，M0）或 III 期（任何 T，N1 - 2，M0）结直肠癌，且接受了潜在治愈性手术切除。患者根据病理 T、N 状态和治疗中心分层后，随机分为持续治疗组和间歇治疗组。持续治疗组接受 8 个周期的 CAPOX 方案治疗，即第 1 天静脉输注 130mg/m2奥沙利铂，同时第 1 - 14 天口服 1000mg/m2卡培他滨，每日 2 次，每 3 周重复。间歇治疗组先接受 2 个周期 CAPOX 方案，接着 4 个周期卡培他滨单药治疗（第 1 - 14 天口服 1000mg/m2卡培他滨，每日 2 次，每 3 周重复），之后再进行 2 个周期 CAPOX 方案治疗。本研究是对 CCOG - 1302 研究中 70 岁以上老年患者的亚组分析，将意向性治疗（ITT）人群和安全性人群分为老年组和非老年组。
（二）评估指标
研究的主要终点是治疗开始 1 年内任何等级 PSN 的发生率，关键次要终点是无病生存期（DFS），其他评估指标还包括总生存期（OS）、治疗依从性（如间歇治疗组奥沙利铂的重新诱导率）以及研究药物的相对剂量强度（RDI）。不良事件依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版进行分级，PSN 由医生和训练有素的护士使用标准化检查表评估。疗效分析基于 ITT 人群，即随机化后符合条件且可评估的患者；安全性人群则定义为接受至少 1 剂研究方案药物的所有患者。
（三）统计分析
采用 χ2检验分析分类变量，Mann - Whitney U 检验分析连续变量，比较老年组和非老年组患者的特征差异。PSN 发生率用 Clopper - Pearson 确切置信区间计算比例。DFS 等时间 - 事件变量采用 Kaplan - Meier 方法分析，并通过 log - rank 检验进行比较。P 值＜0.05 认为具有统计学意义，统计分析使用 JMP 15 软件。
三、研究结果
（一）患者人群
在 CCOG - 1302 研究的 ITT 人群中，持续治疗组 100 例患者里，老年组 36 例，非老年组 64 例；间歇治疗组 100 例患者中，老年组 36 例，非老年组 64 例。安全性人群中，持续治疗组 98 例患者里，老年组 34 例，非老年组 64 例；间歇治疗组 98 例患者中，老年组 36 例，非老年组 62 例。以 50mm 作为肿瘤直径的截断值（接近中位数），持续和间歇治疗组中，老年和非老年患者在性别、体能状态、肿瘤大小、癌胚抗原（CEA）、肿瘤深度、淋巴结转移、病理分期和风险组方面无显著差异，但持续治疗组老年患者中左侧肿瘤明显更多。
（二）治疗依从性
持续和间歇治疗组中，老年组和非老年组在治疗周期数、治疗完成率、卡培他滨剂量调整率、奥沙利铂总给药剂量以及奥沙利铂和卡培他滨的 RDI 方面均无显著差异，奥沙利铂重新诱导率也无显著差异。不过，间歇治疗组老年患者的奥沙利铂剂量调整率显著低于非老年患者，持续治疗组老年患者的奥沙利铂总给药剂量显著低于非老年患者。
（三）安全性
持续治疗组中，老年和非老年患者 3 级及以上血液学毒性发生率分别为 24% 和 25%，无显著差异；3 级及以上非血液学毒性发生率分别为 18% 和 20%，也无显著差异。间歇治疗组中，老年和非老年患者 3 级及以上血液学毒性发生率分别为 8% 和 5%，3 级及以上非血液学毒性发生率分别为 17% 和 19%，同样无显著差异。治疗期间，持续和间歇治疗组老年和非老年患者的周围神经病变发生率相似。但随访发现，持续治疗组非老年患者的 PSN 随时间下降，老年患者却无改善，在第 2、3、4、5 年，老年患者中 1 级及以上 PSN 残留率显著更高；而间歇治疗组中，老年和非老年患者的 PSN 总体都随时间下降。
（四）疗效
持续和间歇治疗组的中位观察期分别为 54.0 个月和 54.2 个月。持续和间歇治疗组中，老年和非老年患者的 DFS 无显著差异，OS 也无显著差异。直接比较老年患者持续和间歇治疗组的预后，DFS 和 OS 同样无显著差异。
四、讨论
本研究分析了 CCOG - 1302 试验中奥沙利铂持续和间歇给药方案，评估 70 岁及以上老年患者奥沙利铂联合化疗的疗效与安全性。结果显示，两组疗效无差异，3 级及以上不良事件发生率相似，但持续治疗组老年患者在辅助化疗后 3 - 5 年的 PSN 残留率显著更高。
虽然未进行匹配，但持续和间歇治疗组老年与非老年患者的临床病理因素无显著差异，一定程度上可进行肿瘤学比较。两组不良事件发生率相同，表明奥沙利铂联合化疗对老年患者可能是安全的。间歇治疗组老年和非老年患者的奥沙利铂 RDI 无差异，而持续治疗组老年患者的 RDI 略低，提示老年患者持续使用奥沙利铂可能更困难，计划停用奥沙利铂或许能让老年患者使用与非老年患者相同水平的奥沙利铂。间歇治疗组卡培他滨总剂量更高，这些因素可能使间歇治疗组与持续治疗组效果相当。
间歇治疗组治疗期间 PSN 发生率更低，化疗结束后，间歇治疗组老年和非老年患者的 PSN 均随时间改善，而持续治疗组仅非老年患者改善，老年患者却未改善。这表明从 PSN 残留角度考虑，应避免老年患者持续使用奥沙利铂。间歇给药虽奥沙利铂剂量约为持续给药组的 65%，但 PSN 残留少，说明计划停用奥沙利铂可减少对周围神经的损伤。
老年患者 PSN 持续存在，可能是由于奥沙利铂诱导的 PSN 是铂化合物在神经细胞中积累，损伤神经节细胞和神经纤维所致。老年人本身存在周围神经老化，且常因多种老年疾病伴有周围神经病变，持续使用奥沙利铂可能造成不可逆损伤。目前虽无预防周围神经病变的药物，但有研究表明运动疗法可减轻老年患者 PSN，对于持续使用奥沙利铂的老年患者可考虑引入。
近期 IDEA 合作研究综合分析了六项随机对照试验，发现 III 期结肠癌术后辅助化疗中，CAPOX 方案 4 周期给药组在低复发风险患者中与 8 周期给药组的复发抑制效果相同，且减少了包括周围神经病变在内的不良事件。本研究结果支持这一结论，且间歇奥沙利铂方案在停药期间可持续给予卡培他滨，为高风险结直肠癌老年患者提供了一种治疗选择。
然而，本研究存在局限性。每组患者数量较少，需要大型 III 期研究进一步明确结果，证实间歇奥沙利铂方案在老年患者中的疗效和安全性。目前 PSN 评估依赖医生判断，可能无法反映患者真实感受，需要更客观的测量方法。老年患者 PSN 残留的机制尚不明确，有待开发预防策略。
综上所述，研究结果表明结直肠癌患者的奥沙利铂联合化疗可安全用于老年患者。持续使用奥沙利铂会导致老年患者 PSN 残留，间歇给药或许更有助于预防老年患者的 PSN。
