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为评估生物流体生物标志物对阿尔茨海默病（AD）分期的可行性，研究人员分析相关标志物，发现其与病理有一定关联，为 AD 研究提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这一隐匿在老龄化浪潮中的 “大脑杀手”，正给全球社会带来日益沉重的负担。目前，AD 的确诊依赖于死后脑组织检查，确认是否存在淀粉样 β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs），但这显然无法满足早期诊断和干预的需求。尽管可以在活体中识别和监测这些病理特征，但传统的流体磷酸化 tau（p-tau）分类可能过于简单化，不同 p-tau 物种在 AD 进程中的出现时间和与病理的关联存在差异，这使得精准诊断和疾病分期面临挑战。因此，寻找更有效的生物标志物和分期系统，成为攻克 AD 的关键所在。
为了突破这一困境，来自加拿大麦吉尔大学等多个研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于利用生物流体生物标志物对 AD 进行体内分期，相关成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。
研究人员使用的主要技术方法包括：一是样本采集与检测，来自 Translational Biomarkers of Aging and Dementia（TRIAD）队列的参与者接受了全面检查，采集脑脊液（CSF，n=219）和血浆（n=150）样本，部分参与者（n=76）同时采集了配对样本 ，并采用多种免疫分析方法和质谱法检测其中 p-tau217、p-tau205 和 NTA-tau 等生物标志物水平；二是成像处理，通过[18F]AZD4694和[18F]MK6240进行 PET 扫描，结合 MRI 确定 Aβ 和 tau 病理；三是统计分析，利用 R 软件进行统计，确定生物标志物临界值，对参与者进行分组和分析。
研究结果如下：
- 人口统计学特征：CSF 数据分析纳入 219 名参与者，血浆数据分析纳入 150 名参与者。CSF 数据集和血浆数据集的中位年龄分别为 67.8 岁和 71.7 岁，两组性别分布无差异，认知未受损 Aβ 阴性参与者年龄相对较小。
- 基于 CSF 的分期：研究发现结合 p-tau217、p-tau205、NTA-tau 和年龄能最好地解释 tau 病理负荷。通过确定生物标志物异常阈值，划分出 4 个 CSF 分期。Aβ 阴性参与者多为 0 期，认知未受损 Aβ 阳性（CU+）参与者各期分布相似，轻度认知障碍阳性（MCI+）和 AD 组中双阳性和三阳性病例增多。tau-PET Braak 0 组主要是 0 期个体，随着 Braak 阶段推进，生物标志物阳性参与者增加，CSF 3 期病例比例在 Braak III-IV 和 V-VI 阶段趋于稳定。
- 基于血浆的分期：采用相同方法对血浆进行分期，Aβ 阴性病例中 0 期占 75%。CU - 参与者主要分布在 0 期和 1 期，MCI + 个体在 1 期、2 期和 3 期分布较均匀，AD 痴呆个体主要为 3 期。tau-PET Braak 0 组主要是血浆 0 期参与者，随着 Braak 阶段推进，生物标志物阳性病例增加，但幅度小于 CSF 分期。
- 生物流体分期与体内病理：CSF 和血浆分期在反映 tau-PET 结合和 Aβ-PET SUVR 水平上有相似模式。CSF 1 期时 tau-PET 在颞下区域有轻微结合，2 期时主要出现在上颞叶和顶叶区域，3 期时更为明显；血浆分期也有类似区域 tau-PET 结合模式。在不同脑区和 tau-PET Braak 阶段，CSF 和血浆分期的 tau-PET SUVR 均呈上升趋势，且在某些阶段有显著差异。Aβ-PET SUVR 在 CSF 和血浆的 1 期与 0 期有显著差异，其他阶段差异不明显。
- CSF 和血浆分期的一致性：对 76 名同时采集 CSF 和血浆配对样本的参与者分析发现，两者分期系统在极端分类组表现相似，但个体层面同水平一致性约为 61.7%。31.2% 的病例中，CSF 分期高于血浆分期，表明 tau 生物标志物在 CSF 中更早出现异常。
研究结论和讨论部分指出，本研究评估了基于生物流体的 AD 分期系统，发现流体 tau 生物标志物异常可反映潜在 tau 神经原纤维病理程度，CSF 和血浆分期能提供 AD 患者生物标志物表型信息，但两者并非完全可互换。这一研究在 AD 治疗药物研发、临床试验筛选患者、指导临床护理等方面具有潜在应用价值。不过，该研究也存在局限性，如将连续生物标志物量化转换为分类分期会损失信息、未纳入 Aβ42/40、缺乏验证队列等。尽管如此，这项研究仍是探索生物流体分期的重要一步，为未来 AD 研究和临床实践提供了新的思路和方向，有望推动 AD 早期诊断和干预的发展。
