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本文聚焦 VCAM-1，探讨其在炎症性肠病和结直肠癌中的作用及相关疗法，值得一读。
# 血管细胞黏附分子 - 1（VCAM-1）在炎症性肠病和结直肠癌研究中的进展
1. 引言
炎症与癌症关系密切，慢性炎症是癌症的重要诱因之一，其中炎症性肠病（IBD）与结肠炎相关的结直肠癌（CRC）之间的联系备受关注。IBD 患者患 CRC 的风险显著增加，然而目前针对结肠炎相关 CRC 的化学预防药物尚未明确。血管细胞黏附分子 - 1（VCAM-1）在多种自身免疫性疾病和癌症中展现出作为生物标志物和药物靶点的潜力，但其在 IBD 和 CRC 中的共同作用此前尚未得到明确探究。因此，评估针对 VCAM-1 的治疗在结直肠疾病中的可行性意义重大，本文将围绕这一主题展开讨论。
2. 结直肠炎症与肿瘤发生的关联
2.1 炎症性肠病和结肠炎
IBD 是一组特发性、慢性且易复发的胃肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。其病因尚不明确，普遍认为是机体对肠道微生物群的异常免疫反应所致。肠道黏膜的持续炎症会引发腹痛、腹泻、血便和体重减轻等症状，严重时可导致胃肠道黏膜组织的长期或不可逆损伤。而且，IBD 患者发生肿瘤的风险较高，结肠炎相关 CRC 是 IBD 患者的严重并发症，约占 IBD 相关死亡的 10 - 15%。此外，部分 IBD 患者对传统免疫调节剂反应不佳或逐渐产生耐药性，因此开发新的治疗药物迫在眉睫。
在 IBD 的发病机制中，免疫细胞尤其是 T 细胞向肠道的异常迁移起着关键作用。正常情况下，结肠黏膜存在一定量的单核细胞浸润，这是机体对肠道内抗原的正常免疫反应。组织驻留记忆 CD4+T 细胞对于抗原识别和适应性免疫反应至关重要，其数量需维持在既能抵御病原体又不会引发自身免疫反应的平衡状态。而细胞黏附分子（CAMs）在 T 细胞的招募和保留过程中发挥着重要作用，其中 VCAM-1 与 α4β1、α4β7等整合素相互作用，介导白细胞滚动、黏附和迁移，促进 T 细胞向结肠黏膜的浸润。当 CD4+T 细胞过度浸润时，会引发慢性肠道炎症和组织损伤，进而导致 IBD 的发生。
2.2 结直肠癌
CRC 是全球第三大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因。肿瘤通常起源于正常的肠道黏膜，由腺瘤性息肉发展而来，若不及时治疗会侵犯黏膜下层并发生转移。CRC 多为散发性疾病，由体细胞突变驱动，但长期的结肠炎症如 IBD 也可引发。研究表明，IBD 患者患 CRC 的风险比普通人群高 1.5 - 2.4 倍。
目前，CRC 的一线治疗策略是通过粪便潜血检测和结肠镜检查早期发现和治疗前体病变。同时，炎症生物标志物在 CRC 预后中的重要性以及抗炎药物在 CRC 化学预防中的有益作用，为开发针对散发性和结肠炎相关 CRC 的新型抗炎疗法提供了方向。在 CRC 的发展过程中，除了遗传和表观遗传突变外，炎症也起着重要作用。炎症诱导的突变通常与活性氧（ROS）导致的氧化 DNA 损伤有关，此外，炎症信号通路如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、核因子 -κB（NF-κB）、白细胞介素（IL）-16、IL-22 和上皮 STAT3 信号通路等，也参与了肿瘤的发生和发展。
3. VCAM-1 作为治疗靶点
3.1 VCAM-1 的结构与功能
VCAM-1，又称 CD106，是一种细胞因子诱导的表面糖蛋白，主要表达于活化的内皮细胞，也在某些造血细胞和癌细胞中表达。它属于免疫球蛋白（Ig）超家族，结构上包含 6 或 7 个细胞外 Ig 样结构域、一个跨膜结构域和一个胞质结构域。VCAM-1 通过与互补的整合素配体 α4β1、α4β7等结合，介导白细胞向炎症部位的迁移。其与 α4β1的结合具有激活依赖性，需要整合素先激活才能实现牢固黏附。
除了介导白细胞招募，VCAM-1 还参与多种内皮信号通路，如调节血管通透性和新血管生成。在炎症细胞招募过程中，VCAM-1 与整合素的相互作用会引发细胞内信号传导，导致内皮细胞的细胞骨架和细胞外基质重塑，增加血管通透性，促进细胞迁移和炎症细胞浸润。同时，VCAM-1 激活的一些信号中间体如细胞外信号调节激酶（ERK）1/2、丝裂原活化蛋白（MAP）激酶和粘着斑激酶（FAK）等，也是血管生成的介质。
3.2 VCAM-1 在肠道炎症中的作用
VCAM-1 在介导免疫细胞向炎症结肠黏膜的迁移中发挥着核心作用，是 IBD 发病机制的重要参与者。多项临床研究表明，IBD 患者血清中可溶性 VCAM-1 水平升高，且炎症时结肠内皮细胞上的 VCAM-1 表达上调，会增加 α4整合素阳性免疫细胞的招募，导致免疫细胞过度浸润和免疫反应失调。在实验性结肠炎小鼠模型中，抑制 VCAM-1 能够减少白细胞与内皮细胞的黏附，减轻结肠组织损伤和结肠炎症状。此外，VCAM-1 还参与血管重塑和肠道屏障功能相关的信号通路，其在维持慢性结肠炎的病理过程中具有重要意义。
3.3 VCAM-1 在结直肠癌肿瘤发展中的作用
近年来研究发现，VCAM-1 在 CRC 的肿瘤发展中也起着关键作用。在多种癌症中，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌等，都存在 VCAM-1 的过表达。在 CRC 中，VCAM-1 的表达水平与肿瘤的发展程度、淋巴结转移和癌症转移密切相关。肿瘤细胞表面的 VCAM-1 能够与表达 α4整合素的细胞如白细胞、内皮细胞等相互作用，促进细胞侵袭和转移。研究表明，VCAM-1 过表达的结肠癌细胞系在体外具有更强的迁移和侵袭能力，在体内更容易发生肺和肝转移。
此外，VCAM-1 在 CRC 中的作用不仅限于细胞黏附，还涉及下游信号通路。肿瘤细胞表面的 VCAM-1 与白细胞结合后，能够促进肿瘤细胞的生长和存活，通过传递抗凋亡信号，激活 PI3 - 激酶 / Akt 通路。同时，肿瘤相关血管内皮细胞上的 VCAM-1 表达也在新血管生成中发挥重要作用，促进肿瘤的生长和转移。
3.4 VCAM-1 在 IBD 和 CRC 中的功能重叠
由于炎症是癌症发病机制的重要特征，IBD 和 CRC 存在一些共同的炎症标志物和分子机制。VCAM-1 在多种细胞间相互作用和信号通路中发挥功能，其介导的细胞黏附和迁移是 IBD 和 CRC 的功能重叠点之一。VCAM-1 与 α4β1整合素的相互作用广泛存在于多种细胞类型之间，能够促进免疫细胞在 IBD 中的招募和肿瘤细胞在 CRC 中的转移。此外，VCAM-1 对血管通透性、血管生成和抗凋亡等信号通路的调节作用，也解释了其在两种疾病中的广泛参与。基于 VCAM-1 在 IBD 和 CRC 中的协同作用，其作为多功能药物靶点具有巨大潜力，为结直肠疾病的精准治疗提供了新的思路。
4. 阻断 VCAM-1 结合活性的疗法
4.1 抗整合素抗体
抗整合素抗体作为新型抗结肠炎药物候选物，在临床前和临床研究中展现出一定的潜力。其优势在于能够抑制 α4β1和 α4β7整合素，有效阻断 VCAM-1/α4β1和 MAdCAM-1/α4β7介导的白细胞外渗途径。纳他珠单抗（Natalizumab）是一种重组人 IgG4 抗 α4整合素抗体，已被 FDA 批准用于治疗多发性硬化症和中重度 CD。多项临床研究表明，纳他珠单抗在诱导和维持 IBD 患者缓解方面具有一定疗效，尤其对 TNF-α 拮抗剂治疗无效或失去反应的患者效果显著。然而，纳他珠单抗治疗与进行性多灶性白质脑病（PML）这一严重的机会性感染相关，限制了其临床应用，目前仅用于中重度活动性 CD 且已停用传统疗法或 TNF-α 拮抗剂的成年患者。近年来，随着其他安全性更高的整合素抑制剂的出现，研究重点逐渐转移，如维多珠单抗（Vedolizumab），它特异性阻断 α4β7异二聚体，已被批准用于治疗中重度 UC 和 CD，且与 PML 无明显关联。
4.2 小分子药物（SMD）整合素抑制剂
SMD 整合素抑制剂通过直接抑制 VCAM-1/α4β1相互作用，为结直肠疾病的治疗提供了新的选择。与治疗性抗体相比，SMD 具有低免疫原性的优势，在间歇和循环治疗方案中耐受性更好。卡罗特格拉斯特甲基（AJM300）是一种 α 亚基的 SMD 抑制剂，已在日本获批用于治疗对美沙拉嗪或皮质类固醇治疗反应不佳或不耐受的活动性 UC 患者。临床研究表明，AJM300 安全性和有效性良好，且口服给药方便。不过，由于其与纳他珠单抗具有相似的 α4阻断机制，仍存在发生 PML 的风险，需要进一步研究明确其与 PML 的关联。
4.3 抗 VCAM-1 抗体
直接针对 VCAM-1 的抗体是选择性阻断肠道疾病中 VCAM-1 介导的细胞招募的有吸引力的策略。在多种实验性炎症疾病模型中，抗 VCAM-1 抗体已被证明具有治疗潜力。在结肠炎模型中，阻断 VCAM-1 能够显著减少白细胞黏附，减轻肠道炎症。研究发现，与单独阻断 ICAM-1 或 MAdCAM-1 相比，阻断 VCAM-1 对减轻结肠炎症状更为有效。此外，抗 VCAM-1 抗体在预防 CRC 肿瘤增殖和转移方面也可能具有治疗益处，有研究开发了针对 VCAM-1 和糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B（GPNMB）的双特异性抗体，能够特异性杀死表达 VCAM-1 和 GPNMB 的细胞，为 CRC 的治疗提供了新的思路。
4.4 VCAM-1 反义寡核苷酸
反义寡核苷酸（ASOs）可通过特异性敲低 VCAM-1 来抑制其介导的细胞 trafficking，是治疗结肠疾病的另一种策略。ASOs 能够选择性抑制炎症内皮细胞上不同内皮 CAMs 的表达，有效减少病理性白细胞浸润和肿瘤细胞外渗，且对正常细胞 trafficking 影响较小。研究表明，针对 VCAM-1 的 ASOs 能够剂量依赖性地减轻结肠炎大鼠模型的组织学和宏观炎症。虽然目前针对 VCAM-1 的 ASOs 在临床研究中进展有限，但考虑到其在结肠炎治疗中的潜力，仍值得进一步研究。
5. VCAM-1 靶向系统用于可视化和药物递送
5.1 VCAM-1 靶向系统用于可视化炎症
5.1.1 抗 VCAM-1 抗体
放射性标记的抗 VCAM-1 单克隆抗体（mAbs）已被用于体内检测和评估结肠炎病变。研究表明，在实验性结肠炎大鼠模型中，静脉注射放射性标记的抗 VCAM-1 mAbs 后，其在炎症结肠中的结合和摄取显著高于对照组，能够通过闪烁成像准确评估结肠炎症的位置和程度。此外，抗 VCAM-1 抗体在肝脏和脾脏也有一定的摄取，但在结肠炎和对照组动物之间无明显差异。虽然目前抗 VCAM-1 抗体在结肠成像技术中主要用于评估 IBD，但鉴于 VCAM-1 在多种结肠和结肠外疾病中的表达差异，其在可视化 CRC 肿瘤和检测相关合并症方面具有潜在应用价值。
5.1.2 VCAM-1 共轭微泡
VCAM-1 共轭微泡作为对比增强超声成像的潜在手段，可用于可视化 IBD 中的结肠炎症。微泡是一种广泛应用于超声成像和靶向药物递送的含气微球。研究发现，VCAM-1 mAb 共轭微泡在体外能够显著增加与脂多糖（LPS）激活的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的黏附，在体内能够选择性地结合到炎症的肠系膜内皮上，通过超声成像呈现出点状对比模式，有效可视化炎症结肠组织。在 CRC 中，VCAM-1 共轭微泡也具有潜在的应用价值，能够用于超声成像评估肿瘤血管生成，为 CRC 的诊断和治疗效果评估提供帮助。
5.2 VCAM-1 靶向系统用于靶向药物递送
5.2.1 间充质干细胞
近年来，通过用抗 VCAM-1 mAbs 对间充质干细胞（MSCs）进行表面涂层，增强其向结直肠疾病中结肠组织损伤部位的靶向性，成为研究热点。MSCs 是一种多能非造血干细胞，具有免疫调节作用，能够分泌多种营养和抗炎因子。研究表明，抗 VCAM-1 抗体涂层的 MSCs 相比未涂层或其他抗体涂层的 MSCs，能够更高效地递送到肠系膜淋巴结和炎症结肠，且具有更强的治疗和抑制能力，这可能与改善的递送机制以及抗 VCAM-1 抗体的协同免疫调节作用有关。
5.2.2 聚合物纳米颗粒
聚合物纳米颗粒（NPs）是 VCAM-1 靶向药物递送系统的潜在平台。与传统的结肠靶向药物相比，聚合物 NP 制剂具有高效的药物包封率、更好的酶和微生物降解耐受性以及增强的胃肠道黏膜黏附和吸收能力。研究发现，与不同内皮 CAM 抗体配体（包括 VCAM-1）共轭的聚合物 NP 能够选择性地在炎症内皮细胞上积累，在结肠炎小鼠模型中，抗 VCAM-1 mAb 共轭的 PEG-PLA NPs 在结肠血管上的积累明显高于健康对照组。未来，评估载药的 VCAM-1 共轭聚合物 NP 在 IBD 实验模型中的治疗效果将是研究的重点。
5.2.3 微泡
VCAM-1 功能化微泡不仅可用于可视化病变组织，还可作为结直肠疾病靶向药物递送的潜在策略。超声介导的微泡递送技术能够将药物或基因输送到目标组织，具有无创、位点特异性的优势。研究表明，在结肠炎 TNFΔARE 小鼠模型中，静脉注射 VCAM-1 和 MAdCAM-1 靶向微泡后，其能够选择性地在炎症部位积累，并实现位点特异性的荧光素酶质粒递送，为靶向结肠治疗提供了新的思路。
6. 展望与结论
VCAM-1 在炎症细胞浸润和癌细胞转移中的重要作用，使其成为多种疾病治疗的有潜力的药物靶点。在结直肠疾病研究中，VCAM-1 介导的细胞间相互作用在 IBD 和 CRC 中的功能重叠，为开发具有双重抗炎和抗癌作用的药物系统提供了可能，这对于改善 IBD 患者的疾病控制和预后具有重要意义。虽然已有多种抗 VCAM-1 药物候选物在 IBD 和 CRC 模型中进行了研究，但很少有研究关注其在两种疾病中的双重功能，主要原因是难以建立能够准确模拟人类 IBD 向 CRC 进展的实验模型。目前，结肠炎相关 CRC 动物模型如小鼠 AOM/DSS 诱导模型是研究的重要工具。此外，VCAM-1 作为医学成像和药物递送系统的靶向部分也具有很大潜力，但现有 VCAM-1 功能化纳米系统大多采用静脉注射给药，开发口服给药的 VCAM-1 共轭纳米制剂面临着诸多挑战，如载体系统需在胃肠道环境中存活并穿过肠血屏障。不过，已有研究表明 VCAM-1 功能化脂质纳米乳液在口服递送方面具有一定潜力，未来仍需进一步研究和探索，以充分发挥 VCAM-1 靶向系统在炎症性结直肠疾病治疗中的作用。
