短期和长期高脂饮食如何引发代谢紊乱？新机制揭示关键路径

为探究短期和长期高脂饮食（HFD）致代谢紊乱机制，研究发现 HFD 经肠道菌群 - HGA - m6A Ehmt2 - ERV/LINE 信号引发紊乱，意义重大。

　　在现代生活中，高脂饮食越来越普遍，它就像一个隐藏在身边的 “健康杀手”，悄无声息地影响着人们的代谢健康。以往研究表明，短期和长期高脂饮食都会导致代谢紊乱，可具体的内在机制却一直像一团迷雾，困扰着科研人员。比如，短期高脂饮食（S - HFD）和长期高脂饮食（L - HFD）究竟如何改变身体细胞内的 “小工厂”，让它们不再正常工作？又是什么样的 “幕后黑手” 在操纵这些变化？这些问题不仅关系到肥胖、糖尿病等疾病的防治，也对改善大众健康意义非凡。为了揭开这些谜团，浙江大学生命科学相关研究团队展开了深入研究，他们的研究成果发表在《Microbiome》杂志上，为理解代谢紊乱机制带来了新曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 6 - 8 周龄的 C57BL/6 小鼠，构建低脂肪饮食（LFD）、S - HFD 和 L - HFD 小鼠模型。通过葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）检测小鼠的血糖变化，评估其葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。在分子检测技术上，运用 RNA 测序（RNA - seq）分析基因表达变化，m⁶A 测序（m⁶A - seq）探究 m⁶A 修饰情况，还有 16S rRNA 测序分析肠道菌群结构，以及非靶向代谢组学分析寻找关键代谢物。另外，进行粪便微生物移植（FMT）实验，以明确肠道菌群对代谢的影响。

下面来看具体的研究结果。

1. 短期和长期 HFD 均诱导代谢紊乱并增加附睾白色脂肪组织（eWAT）中 m⁶A 水平

研究人员分别对小鼠进行 4 天的 S - HFD 和 10 周的 L - HFD 喂养实验。结果显示，L - HFD 组小鼠体重、体重增加量、每日卡路里摄入量、脂肪比例以及 iWAT、eWAT 和肝脏的组织重量都显著增加，S - HFD 虽未使脂肪比例和组织重量明显增加，但二者均使 iWAT 和 eWAT 的脂肪细胞增大，还诱导小鼠出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。同时，S - HFD 和 L - HFD 都提升了 iWAT 和 eWAT 中的 mRNA m⁶A 水平，尤其在 eWAT 中更为显著。

2. 转座子（TEs）激活与短期和长期 HFD 喂养的代谢紊乱表型相关

通过 RNA - seq 分析 eWAT 中的基因表达，发现 S - HFD 组与 LFD 组相比，有 3144 个基因上调，889 个基因下调；L - HFD 组与 LFD 组相比，869 个基因上调，1165 个基因下调。GO 富集分析表明，S - HFD 激活了与蛋白质定位到纤毛、细胞周期调节等相关基因；L - HFD 则增强了细胞因子产生和细胞外结构组织相关基因的表达。进一步研究发现，S - HFD 激活了内源性逆转录病毒（ERVs），如 MER50、LTR28 和 LTR68；L - HFD 特异性激活了长散在核元件（LINEs），如 L1Md_Gf、L1Md_F 和 L1M3f。而且，与这些增加的 TEs 相互作用的转录因子（TFs），如 EP300、MAFK 等，与代谢调节密切相关。

3. HFD 诱导的 Ehmt2 基因 m⁶A 水平升高是 TEs 激活和代谢受损的原因

进行 m⁶A - seq 分析 eWAT 的 m⁶A 修饰情况，发现多数 m⁶A 峰位于编码序列（CDS）区域，且在起始和终止密码子附近尤为丰富，最富集的共有基序为 GGACU。研究发现，m⁶A 修饰可能并非直接调节 TE 激活，但 S - HFD 和 L - HFD 诱导的 m⁶A 修饰模式相似，且二者均增加了 Ehmt2 基因的 m⁶A 水平。尽管 Ehmt2 基因的 mRNA 表达未变，但 Euchromatic histone lysine methyltransferase 2（EHMT2）蛋白表达和 H3K9me2 水平显著下降。过表达 EHMT2 或抑制 ERVs 和 LINEs，能够改善 HFD 喂养小鼠的代谢健康。

4. 肠道菌群导致 eWAT 中 m⁶A 水平升高和代谢紊乱

对粪便样本进行 16S rDNA 测序，发现 S - HFD 和 L - HFD 改变了肠道菌群的组成，增加了厚壁菌门与拟杆菌门的比例（F/B ratio），降低了肠道微生物群健康指数。将 S - HFD 和 L - HFD 小鼠的粪便微生物移植到抗生素处理的小鼠中，受体小鼠的 iWAT 和 eWAT 增大，eWAT 的组织重量和脂肪细胞大小增加，m⁶A 水平上升，还出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。

5. 肠道菌群衍生的同型原儿茶酸（HGA）增加 eWAT 中 m⁶A 水平并损害代谢

通过非靶向代谢组学分析，发现 HGA 是 S - HFD 和 L - HFD 组中显著增加的关键代谢物，其水平与 unclassified_f__Lachnospiraceae 等肠道菌群呈正相关。给小鼠注射 HGA 后，eWAT 中的整体 mRNA m⁶A 水平和 Ehmt2 基因的 m⁶A 水平升高，EHM2 蛋白表达和 H3K9me2 水平下降，小鼠出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。

综合上述研究，研究人员得出结论：短期和长期 HFD 均会增加 WAT 中的 m⁶A 水平，引发全身代谢紊乱。HFD 通过增加 Ehmt2 基因的 m⁶A 水平，下调 EHMT2 表达和 H3K9me2 水平，激活 TE 表达，导致代谢紊乱。而肠道菌群衍生的 HGA 是 HFD 诱导 m⁶A 表观转录组重编程和代谢健康受损的关键因素。这项研究揭示了 m⁶A 介导的 TE 激活在代谢紊乱中的新机制和功能，强调了宿主 mRNA 修饰与肠道菌群在代谢健康调节中的相互作用，为预防和治疗短期或长期饮食脂肪摄入引起的代谢紊乱提供了新的思路和潜在靶点，对代谢相关疾病的研究和防治具有重要的科学意义和临床价值。