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这篇综述通过调查评估了制药公司在妊娠和哺乳期用药安全性的上市后活动，强调多方面监测的重要性。
# 妊娠和哺乳期用药安全性的上市后活动研究进展
一、引言
在药物研发过程中，孕妇和哺乳期妇女常被排除在临床试验之外，这使得药品在获批上市时，关于其在妊娠和哺乳期使用的安全性数据极为匮乏。自 1980 年以来，获批的药物中不足 10% 有足够信息评估孕期安全性，仅 16% 的药品标签包含来自人体数据的哺乳期信息 。然而，研究显示 44 - 99% 的孕妇在孕期会使用至少一种处方药。
目前，上市后妊娠和哺乳期安全性活动是药品标签信息的主要来源，对指导临床用药意义重大。但这些活动获取信息耗时久，往往难以让医疗人员和患者做出明智决策，这一信息缺口严重阻碍了母婴健康护理。
不同地区的监管机构对于上市后妊娠和哺乳期安全性活动的指导存在差异。例如，欧洲药品管理局（EMA）建议利用现有数据进行流行病学研究，还认为疾病特异性妊娠登记处比药品特异性登记处更有用；美国食品药品监督管理局（FDA）则重视二次电子数据源、基于人群的监测等作为妊娠登记处数据的补充 。不过，妊娠登记处也存在诸多局限性，如数据质量、样本代表性等问题。
基于监管指导的差异以及对合适的上市后活动的不断探索，TransCelerate BioPharma 的相关团队开展了一项针对制药公司过去 11 年实践的调查。
二、研究方法
（一）调查设计
2024 年 4 - 5 月，TransCelerate BioPharma 的妊娠与母乳喂养团队对 17 家成员制药公司进行调查，最初向 21 家公司发送问卷。调查范围涵盖 2013 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间开展的上市后活动，包括妊娠相关活动（如妊娠登记处、数据库研究、增强药物警戒 [PV]、干预性研究、药物利用研究）和哺乳期相关活动（如哺乳期妇女 [仅乳汁] 研究、哺乳期妇女 [乳汁和血浆] 研究、母婴对哺乳期研究、妊娠登记处中的哺乳期子研究） 。
（二）调查内容
参与者需提供活动类型、数量、数据收集格式等信息，还要说明活动发起者（申办者 / 上市许可持有人 [MAH] 或监管机构 [HAs]）及背景（如初始上市许可、后续监管程序、上市后安全信号） 。此外，调查还关注活动对药品说明书（PI）更新、风险管理计划（RMP）调整、风险最小化措施制定等方面的影响。
（三）数据处理
调查数据由第三方项目经理管理，汇总后进行匿名化处理，再由核心团队评估分析，采用描述性统计方法呈现结果。
三、研究结果
（一）总体情况
17 家公司均参与了调查，且都开展过至少一项与妊娠和 / 或哺乳期数据生成相关的上市后活动，妊娠相关活动数量多于哺乳期 。开展活动较多的治疗领域包括神经病学、传染病学、肺科和过敏学。多数公司的相关活动在 HMA - EMA 真实世界数据（RWD）研究目录和 / 或美国国立卫生研究院（NIH）国立医学图书馆进行了注册，主要使用 E2B (R3) 格式收集数据，也有其他格式 。
（二）妊娠相关上市后活动
- 发起情况：所有公司都开展了妊娠相关活动，其中 76% 由申办者 / MAH 主动提议，94% 是应监管机构要求开展 。申办者 / MAH 提议的活动主要包括妊娠登记处、数据库研究和增强 PV；监管机构要求的活动中，妊娠登记处最常见，其次是数据库研究和增强 PV 。
- 发起原因：申办者 / MAH 提议活动多在新分子实体（NME）首次上市许可申请时，部分是因预期监管机构要求（如首创药物或作用机制独特）；监管机构要求活动主要是为解决 NME 初始上市许可时孕期用药信息缺失和潜在风险问题 。
- 活动影响：59% 的公司因上市后活动产生的数据将信息纳入 PI，主要数据来源是妊娠登记处和数据库研究；29% 的公司修改了 PI 中的妊娠推荐，修改时间多在首次上市许可后 5 - 10 年或更久 。此外，还有部分公司通过活动移除 RMP 中的缺失信息、重新分类安全风险、制定或修改风险最小化措施、启动新的上市后活动、评估新的安全发现以及发表数据 。
（三）哺乳期相关上市后活动
- 发起情况：71% 的公司开展了哺乳期相关活动，42% 由申办者 / MAH 主动提议，100% 是应监管机构要求开展 。申办者 / MAH 提议的活动中，母婴对哺乳期研究和妊娠登记处中的哺乳期子研究较多；监管机构要求的活动类型分布较为均匀 。
- 发起原因：申办者 / MAH 提议活动主要在产品生命周期初期，为提交上市许可申请；监管机构要求活动也多是为满足产品生命周期早期需求 。
- 活动影响：多数参与者表示哺乳期相关活动未产生实际影响，少数报告有影响的参与者中，相关变化多在研究完成后 5 - 10 年甚至更久才实施 。
四、讨论
（一）研究意义
本研究首次评估制药公司在妊娠和哺乳期用药安全性方面的上市后活动，为了解数据收集和利用方式提供了依据，也与监管机构研讨会的观点一致，即多种数据源信息可辅助决策 。
（二）研究局限性
调查存在一定局限性，如可能存在重复回答，部分参与者未完成问卷，活动数量用范围表示可能导致结果估计偏差，且未明确 PI 中临床显著数据的具体来源，调查结果也不能代表所有制药公司 。
（三）妊娠相关活动分析
妊娠登记处是最常见的上市后活动，但存在招募困难、成本高、数据质量参差不齐、样本代表性不足等问题 。不过，其数据仍用于更新 PI，有一定价值 。数据库研究可补充妊娠登记处数据，能提供大量数据，但存在母亲 - 婴儿数据关联有限、依赖回顾性队列设计等缺陷 。增强 PV 可识别安全信号，但存在报告不足、报告来源异质性等问题 。干预性研究虽能提供高质量证据，但受伦理和实际条件限制，开展较少 。
（四）哺乳期相关活动分析
哺乳期相关上市后活动数量较少，多数未产生实际影响，可能是因为这些研究多处于进行或规划阶段 。自 2019 年 FDA 发布哺乳期临床研究指南后，相关研究逐渐受到重视 。
五、结论
妊娠和哺乳期用药安全性数据存在巨大缺口，上市后安全活动虽能提供信息，但监管指导不统一，缺乏全球协调的规范 。此次调查发现，多数公司通过上市后活动获取了有价值的数据，用于更新 PI 。然而，仍有很多新药的 PI 缺乏相关信息 。
为解决这些问题，需要综合利用自发报告、妊娠和哺乳期登记处、电子医疗数据、利用研究等多种方式，结合最新的信号检测和评估方法，构建全面的上市后监测体系，以便快速生成临床相关数据，为孕妇、哺乳期妇女及其医疗保健提供者提供充分的指导，保障母婴用药安全 。
