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在 SDHB 突变型嗜铬细胞瘤（PC）和副神经节瘤（PG）临床行为难以预测、缺乏有效转移预测指标的背景下，研究人员开展多组学分析。结果发现转移相关分子特征及化疗耐药机制，这有助于深入理解此类罕见肿瘤，为诊疗提供方向。
嗜铬细胞瘤（PC）和副神经节瘤（PG）是一类源于交感和副交感神经系统的可遗传神经内分泌肿瘤，因其会过度分泌儿茶酚胺（如多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素），可能引发心血管疾病，严重时甚至导致死亡，一直备受医学界关注。这类肿瘤通常生长缓慢，但仍有 10 - 20% 的患者会出现转移，而一旦发展为转移性疾病，目前尚无治愈方法。更棘手的是，现有的生物标志物无法有效预测疾病是否会进展为转移性疾病。
在众多与 PC 和 PG 相关的基因突变中，SDHB 缺陷备受瞩目。SDHB 基因发生突变后，会导致细胞内琥珀酸积累，进而抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHD1/2），使得缺氧诱导因子 α（HIF-α）在不依赖氧气的情况下稳定存在，并激活 HIF 靶基因，这种现象被称为假缺氧。同时，琥珀酸过多还会抑制其他依赖 2 - 氧戊二酸的双加氧酶，引起全基因组高甲基化和表观遗传重编程。虽然 SDHB 缺陷在转移性 PC 和 PG 中的致病作用已较为明确，但其他基因组变化，如 ATRX 和 TERT 突变，也可能在其中发挥重要作用。然而，此前大多数 PC 和 PG 的基因组研究仅采用全外显子测序技术，这限制了对非编码变异、结构改变、端粒特征和 DNA 突变模式的检测。
为了更全面、深入地探究 SDHB 突变型 PC 和 PG 的基因组特征，寻找有效的转移生物标志物，来自澳大利亚、美国、加拿大、新加坡、瑞典等多个国家研究机构组成的国际研究团队（A5 联盟）开展了一项综合性研究 。他们对 79 名患者的 94 个肿瘤样本进行了多组学分析，该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。样本方面，从 11 个不同地区的研究站点招募患者，获取肿瘤组织及配对血液样本。在检测技术上，采用了全基因组测序（WGS）、全转录组测序（WTS）、小 RNA 测序（small - RNA seq）、DNA 甲基化分析、C - 环分析，还在部分样本中应用了基于液滴的（10x）单核 RNA 测序（snRNA - seq）和单核 ATAC 测序（snATAC - seq）。
在研究结果部分，首先是对 SDHB 相关 PC 和 PG 进行全基因组和多组学分析。研究人员通过对样本的多种分析技术检测，不仅确认了患者的疾病诊断，还对肿瘤的临床行为进行了详细分类，包括非转移性、转移性等不同状态。WGS 证实了患者存在致病性种系 SDHB 突变，并且发现了两种反复出现的大片段缺失事件，同时检测到所有肿瘤均存在 1p36.13 的体细胞杂合性缺失（LOH），免疫组化也确认了肿瘤的 SDH 缺陷。
分子分析确定了基因型 - 亚型和细胞起源的转录谱。通过 UMAP 聚类分析发现，SDHB 突变型肿瘤在分子层面具有独特的聚类模式，与其他基因型的 PC 和 PG 明显区分开来。而且，副交感神经（非嗜铬细胞）的头颈部 PG（HN - PG）和交感神经（嗜铬细胞）的 PC 和 PG 也能清晰分开，两者在基因表达、甲基化模式以及神经递质相关基因表达等方面存在显著差异。例如，HN - PG 低表达嗜铬细胞标记物 CARTPT 以及神经转录调节因子等，同时其儿茶酚胺生物合成基因表达也较低，而血清素合成相关基因 TPH1 则过表达。
对 SDHB 缺陷型 PC 和 PG 的全基因组突变特征分析显示，未经治疗的 PC 和 PG 突变负担较低，突变模式主要呈现年龄相关或时钟样特征。此外，研究还发现了肿瘤染色体变化的规律，如部分染色体的缺失或增益，以及少数肿瘤存在染色体碎裂或基因组加倍现象。在基因改变方面，TERT 和 ATRX 是最常发生突变的基因，同时还发现了一些其他癌症相关基因的突变，如 EPAS1、KMT2C、BCOR 等。
关于 TERT 和 ATRX 的改变，研究有了重要发现。在 14 例转移性病例中发现了 TERT 热点启动子突变，并且在部分病例中观察到 TERT 结构重排和启动子高甲基化，这些改变均与 TERT 表达升高相关。ATRX 的致病性突变包括无义突变、剪接位点突变等多种类型，ATRX 改变的肿瘤通常具有替代端粒延长（ALT）表型，表现为 C - 环阳性、端粒长度增加等特征。进一步研究发现，TERT/ATRX 改变与肿瘤转移密切相关，存在这些改变的肿瘤突变负担显著升高，患者预后往往较差。
研究人员还对 TERT/ATRX 改变和转移性 PC 和 PG 的转录模式进行了研究。通过对比不同组别的肿瘤，发现转移性 PC 和 PG 中过表达的基因主要富集在细胞周期和增殖相关的基因本体中。在 ATRX 改变的肿瘤中，长链非编码 RNA 和假基因显著富集；在 TERT 改变的肿瘤中，也有一些独特表达的基因。此外，还发现了一些在 TERT 和 ATRX 改变的肿瘤中共同差异表达的 miRNA，以及相关转录因子结合位点的富集情况。
针对 DNA 烷基化化疗，研究人员分析了治疗相关的诱变和耐药性。对接受化疗的患者配对肿瘤样本分析发现，化疗后肿瘤的突变数量和突变模式发生改变。在部分病例中，出现了 MGMT 过表达或错配修复缺陷（MMR）导致的高突变现象，这两种情况分别是已知的对 DNA 烷基化化疗耐药的机制。
综合来看，这项研究通过全面的多组学分析，深入剖析了 SDHB 突变型 PC 和 PG 的分子特征，明确了与转移相关的关键分子改变，以及潜在的化疗耐药机制。这不仅为理解这类罕见神经内分泌肿瘤的发生发展提供了重要依据，也为未来开发更有效的诊断方法、治疗策略以及开展精准医疗奠定了坚实基础，有望改善患者的预后情况。
