综述：骨 - 脑相互作用的机制及生物材料的潜在干预策略

本文综述骨 - 脑相互作用机制，探讨基于此的生物材料设计，助力相关疾病治疗。

　　

引言

在人体复杂的生理系统中，骨骼作为结构框架，大脑作为认知中心，二者紧密相连，共同维持整体健康。近年来研究发现，骨骼和大脑可通过骨源因子（如 OCN、LCN 2、SOST）、神经源因子（如瘦素、NPY、5-HT）以及细胞外囊泡（EVs）相互作用。在临床中，许多复杂疾病并非仅由骨骼或大脑单一问题导致，而是二者相互作用的结果。例如，骨质疏松患者常出现认知能力下降，单纯关注骨代谢或大脑都无法全面解释和有效治疗这类现象。

生物材料在骨骼和大脑领域均有广泛应用，但在骨 - 脑相互作用背景下，如何整合这些材料以同时支持骨骼和大脑功能仍是研究空白。“材料生物学（materiobiology）” 概念的提出，为设计能够跨器官调节骨 - 脑功能的生物材料提供了新方向。本文旨在总结骨 - 脑相互作用机制的研究现状，并将其与材料生物学相结合，探索生物材料的设计策略，以应对骨 - 脑相关疾病的临床挑战。

随着骨骼被确认为人体最大的内分泌器官，骨 - 脑相互作用成为研究热点。骨源因子可影响大脑功能，而脑相关疾病或损伤（BRDI）也会对骨骼健康产生影响。此外，骨骼内感受作为骨 - 脑相互作用的基本方面，对维持机体健康至关重要。理解这些双向作用机制，对开发针对脑和骨骼疾病的治疗策略具有重要意义。然而，由于骨骼和大脑功能差异大，生物机制复杂且相互依存，设计适用于二者的生物材料面临诸多挑战，需要整合多种功能特性，跨越传统学科界限。

骨骼对大脑的塑造

骨细胞（如骨细胞和成骨细胞）能分泌多种骨源因子调节骨代谢，同时也影响中枢神经系统（CNS）健康。随着衰老，血脑屏障（BBB）通透性增加，更多骨源因子进入大脑，调节神经元的存活、生长、突触可塑性和神经递质分泌，进而影响认知、记忆和学习能力。

• 硬化蛋白（Sclerostin，SOST）：SOST 主要由骨细胞产生，是一种分泌型糖蛋白，可拮抗 Wnt/β-catenin 信号通路，负向调节骨形成。在大脑中，SOST 通过该通路推进 AD 进展。研究发现，衰老和 AD 进展过程中，骨细胞来源的 SOST 可穿过 BBB，与神经元上的 LPR6 受体结合，导致 Wnt/β-catenin 通路功能障碍，增加 Aβ 生成，加剧认知障碍。
• 骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）：OPN 由单拷贝基因编码，在多种组织细胞中表达，在骨中主要由成骨细胞和骨细胞产生。其高度磷酸化赋予它强矿物结合特性，对 CNS 的影响复杂。OPN 具有神经保护作用，可促进中风、脑缺血和创伤性脑损伤（TBI）等的修复，但在某些疾病（如多发性硬化症）中也发挥负面作用。这种矛盾的作用可能是由于 OPN 表达细胞类型多样、酶切产生不同活性片段以及作用位置和信号通路不同。
• 骨钙素（Osteocalcin，OCN）：OCN 由成骨细胞特异性表达，在人体中存在完全羧化（tOCN）和未羧化（uOCN）两种形式。研究发现，外周 OCN 可穿过 BBB，与多个脑区结合，促进单胺神经递质和脑源性神经营养因子（BDNF）合成，抑制 GABA 合成，改善认知功能。此外，OCN 还可通过母体影响胚胎大脑发育，急性高强度间歇运动（HIIE）可增加体内 OCN 水平，改善认知能力，但效果不持久，长期运动可通过维持 uOCN 水平调节和预防年龄相关认知下降。
• 外泌体（Exosomes）：外泌体是一种细胞外囊泡，含有多种蛋白质、脂质和核酸，在细胞间通讯中起关键作用。骨组织中的多种细胞可释放外泌体，调节骨重塑和骨骼疾病。近年来研究表明，骨源外泌体可影响大脑，其膜结构使其能穿过 BBB，为治疗脑部疾病提供了可能。例如，间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体在中风治疗中发挥重要作用，可促进神经血管重塑、细胞增殖和抗凋亡，其携带的 miRNA 在细胞功能、疾病和免疫调节中起重要作用。此外，外泌体在治疗神经损伤、蛛网膜下腔出血（SAH）和 AD 等疾病中也显示出积极效果，且运动与外泌体联合治疗可增强神经重塑和认知恢复。

大脑对骨骼的影响

大脑在调节骨骼健康方面起着关键作用，通过神经系统调节，大脑可影响骨代谢和再生，对骨骼健康产生积极或消极影响。某些 BRDI 会显著影响骨骼健康，但其潜在调节机制尚待深入研究。

• 创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）：TBI 是全球性健康和社会经济问题，患者常伴有神经损伤和颅内炎症，可导致神经系统疾病。有趣的是，TBI 合并长骨骨折患者的骨折愈合速度更快。研究表明，TBI 后微环境变化和 BBB 破坏增加了脑与外周组织的物质交换，外泌体在其中发挥重要作用。从 TBI 小鼠模型血浆中提取的外泌体可促进 MC3T3-E1 细胞增殖，其中的 miR-22-3p、miR-34a-5p 和 miR-378a-3p 可促进成骨细胞分化。此外，研究还发现了一些参与 TBI 条件下骨折愈合的长非编码 RNA（lncRNAs）和相关蛋白，为生物材料设计提供了思路，如模仿外泌体用脂质体或生物亲和微球材料进行修饰以实现精准靶向，并设计控释机制调节内部因子或药物释放。
• 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）：AD 是常见的神经退行性疾病，其特征为 Aβ 斑块和神经原纤维缠结。研究发现，AD 患者骨密度较低，骨折风险增加。Aβ 对骨代谢有多种影响，可促进破骨细胞融合，抑制成骨细胞分化，还可影响 Wnt/β-catenin 信号通路，导致骨吸收增加和骨丢失。此外，AD 患者的慢性炎症和大脑调节骨代谢的神经回路变化也会加速全身骨丢失。基于此，生物材料干预策略可考虑清除大脑中的 Aβ、修复 BBB 或中和 Aβ。
• 抑郁症（Depression）：抑郁症是常见精神障碍，其与骨质疏松的关系存在争议。多数官方机构因缺乏足够证据，未将抑郁症完全认定为低骨量和骨质疏松的风险因素。然而，研究发现抑郁症患者骨吸收标记物水平升高，慢性轻度应激小鼠模型中骨量和结构丢失主要源于骨形成减少。抑郁症通过激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，导致皮质醇水平升高，皮质醇可抑制骨重塑，促进破骨细胞分化和活性。此外，抑郁症常伴有神经元功能障碍，神经递质失衡（如去甲肾上腺素水平升高）也会影响骨密度。目前，抗抑郁药对骨缺损愈合的影响存在争议，其效果因用药时间、剂量等因素而异。研究抑郁症与骨丢失的关系是脑 - 骨轴领域的重要课题，涉及炎症、神经元病理变化和神经内分泌轴异常等多个方面。
• 纳苏 - 哈科拉病（Nasu-Hakola disease）：Nasu-Hakola 病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征为溶骨性骨病变和早发性额颞叶痴呆。研究表明，TREM2 基因突变是该病的重要病因，该基因影响小胶质细胞和破骨细胞功能，导致神经元健康受损和认知下降。利用小胶质细胞替代疗法移植健康基因的髓样细胞可能是治疗该病的有效策略，这也为研究和治疗骨 - 脑相关疾病提供了新思路，即从基因层面寻找治疗靶点。

骨骼内感受

骨 - 脑相互作用不仅依赖生化信号和疾病诱导的变化，还依赖骨骼感知和响应内外刺激的能力，即骨骼内感受。骨骼作为机械和代谢传感器，向大脑提供反馈，影响神经反应和全身健康。

• PGE₂的作用：PGE₂是一种关键脂质分子，在骨 - 神经相互作用中起重要作用。它可与感觉神经元上的 EP4 受体结合，激活 cAMP 信号通路，调节交感神经活动，促进骨合成代谢。在腰椎间盘退变和关节炎等疾病中，PGE₂参与疼痛信号传递和骨代谢调节。例如，在腰椎不稳定小鼠模型中，多孔终板区域骨密度降低，导致 PGE₂分泌增加，引发脊髓敏化和腰痛。在骨关节炎中，异常的机械负荷导致关节软骨和终板钙化，PGE₂水平升高，促进感觉神经生长和炎症反应。此外，在太空飞行中，失重环境导致骨组织中 PGE₂表达下降，引发一系列反应，导致骨丢失。
• 机械刺激与能量调节：机械刺激是骨骼最常遇到的外部输入，骨骼通过吸收和形成的动态平衡适应机械负荷。研究发现，机械信号通过骨骼内感受参与大脑对骨的调节。在低腰痛（LBP）和骨关节炎中，异常的机械负荷会导致骨密度变化和 PGE₂分泌改变，进而影响神经反应和骨代谢。从能量角度看，PGE₂水平变化会影响下丘脑神经肽 Y（NPY）表达，NPY 可抑制成骨细胞分化，影响脂肪代谢，从而调节骨和能量平衡。
• 炎症与运动的影响：炎症与椎间盘退变和关节炎密切相关，PGE₂在炎症过程中起关键作用。减轻炎症对整个骨骼内感受系统有益，而运动是调节免疫和炎症反应的重要机制。规律的有氧运动可降低炎症标记物水平，促进抗炎因子产生，抑制破骨细胞活动，减轻关节或脊柱退变和疼痛。
• 其他潜在信号通路：目前研究尚未确定除 PGE₂/EP4 信号通路外，是否还有其他信号通路参与骨骼内感受。成骨细胞来源的神经生长因子（NGF）有介导骨骼内感受的潜力，它可与神经表面的 TrkA 受体结合，参与骨形成调节，但该通路能否调节骨稳态仍需进一步研究。

基于材料生物学的骨 - 脑相互作用生物材料设计

骨 - 脑相互作用的复杂机制为生物材料开发提供了仿生基础。传统药物存在单靶点特异性、全身毒性和作用模式僵化等局限性，而生物材料可通过改善生理环境和减轻不良反应，补充甚至主导药物递送。材料生物学关注材料在体内的生物效应，旨在设计能与植入部位相互作用、改善局部微环境以实现组织修复或缓解全身衰老的材料。在骨 - 脑相互作用背景下，材料设计应考虑其相互作用途径，确保干预不会对大脑环境产生负面影响。

• 模拟骨 - 脑信号机制：骨 / 脑源因子和 EVs 是骨 - 脑相互作用的主要媒介，开发模拟其信号机制的生物活性材料是潜在应用方向。EVs 作为天然纳米载体，具有良好生物相容性，能有效穿过 BBB，在骨 - 脑信号传递中起重要作用。例如，年轻骨细胞来源的外泌体可运输到大脑，对 AD 起保护作用。基于此，设计模仿 EVs 结构的纳米颗粒载体，可富集和靶向骨 - 脑相互作用的生物活性分子，调节骨 - 脑功能失调。
• 骨 - 脑相互作用的材料设计策略：BBB 对物质的阻挡作用限制了药物递送，许多研究尝试通过物理方法调节 BBB 通透性，但存在靶向特异性和安全问题。因此，非破坏性递送策略更具可行性。
  • 尺寸和材料：构建纳米颗粒（NPs）是跨越 BBB 递送药物的有效方法，NPs 穿透 BBB 的前提是尺寸足够小，一般为 10 - 100 nm，且常设计为脂质体或聚合物纳米颗粒。例如，Moderna 和 Pfizer/BioNTech 的 COVID-19 基因疫苗使用脂质体递送系统，Seju 等人开发的载有奥氮平的 PLGA 纳米颗粒可通过鼻内给药实现高效脑递送。
  • 靶向修饰：靶向修饰是开发骨 - 脑相互作用材料的重要方面。非病毒纳米颗粒载体因其可灵活修饰而受到关注，表面电荷和功能基团修饰可增强其靶向能力。例如，带正电荷的纳米颗粒细胞摄取率更高，通过化学修饰可将特定配体或抗体连接到纳米颗粒表面，实现精准靶向。肽修饰是常用的表面修饰方法，如 SDSSD 肽可特异性识别成骨细胞，中风归巢肽可精准靶向中风部位。
  • 细胞膜涂层技术：细胞膜涂层技术是新兴的纳米颗粒表面修饰方法，常用红细胞膜和中性粒细胞膜。红细胞膜涂层可提高纳米颗粒的生物相容性、延长循环时间，但缺乏主动靶向功能，通过功能化修饰可实现精准靶向。中性粒细胞膜具有天然的炎症靶向能力，可简化材料制备过程，在中风治疗中显示出良好的靶向性和 BBB 穿透能力，且在衰老过程中可实现骨髓靶向，减少药物在其他器官的吸收，降低毒副作用。
• 借助 AI 设计骨 - 脑相互作用材料：生物材料设计复杂，传统方法难以高效筛选最佳材料组合。AI 的高通量计算能力可加速材料系统筛选，优化材料和生物活性组合，提高生物材料开发的速度和准确性。在 “材料生物学” 和 “材料基因组学” 概念下，建立生物材料数据库并结合 AI 技术，可实现生物材料的个性化定制。AI 可通过分析大量数据，选择合适材料干预生物反应节点，并利用临床数据进行模拟和虚拟实验，提高材料的生物相容性和疗效。

结论与展望

随着对骨骼内分泌功能的认识加深，骨 - 脑相互作用成为重要研究领域，揭示了骨骼和大脑之间复杂的双向通信机制。骨源因子影响大脑功能，BRDI 影响骨骼健康，骨骼内感受为理解骨 - 脑相互作用提供了新视角。基于骨 - 脑相互作用机制的生物材料设计为治疗神经退行性和骨骼疾病提供了新策略，AI 的整合加速了研究和临床转化。

未来，骨 - 脑相互作用研究将在分子和细胞水平深入展开，随着人口老龄化，骨骼健康与神经功能的关系将受到更多关注。生物材料将向多功能、智能化系统发展，通过精确设计调节骨 - 脑相互作用。AI 和机器学习将推动材料筛选和个性化治疗方案的开发，跨学科合作将促进神经科学、骨科学、材料科学和 AI 的深度融合，为改善人类健康提供更有效的治疗策略，尤其在应对全球老龄化和相关疾病挑战方面具有重要意义。