靶向 LIM 激酶的新型四肽变构抑制剂：癌症治疗的新希望

为探究新型抗癌药物，研究人员模拟 TH470 结合模式，发现特定四肽具潜力，为抗癌研究提供新方向。

　　LIM 激酶（LIMKs）在癌症研究中已成为关键治疗靶点，因其可通过丝切蛋白（cofilin）磷酸化调节细胞骨架动力学和细胞运动。变构抑制剂结合于 ATP 结合口袋之外，相比 ATP 竞争性抑制剂具有诸多优势，如特异性增强、脱靶效应降低以及克服耐药性的能力。本研究利用计算机对接和分子动力学模拟，研究一系列模仿 TH470（一种变构 LIMK 抑制剂）结合模式的新型四肽，以识别具有高特异性、结合亲和力和良好药代动力学特性的潜在先导化合物。结构分析揭示了 TH470 与 LIMKs 之间的关键相互作用，尤其是与保守残基，如苏氨酸 405（守门残基，Thr₄₀₅）、异亮氨酸 408（铰链区，Ile₄₀₈）和天冬氨酸 469（XDFG 基序，Asp₄₆₉）的相互作用，这些对稳定抑制剂结合至关重要。分子动力学模拟证实了 TH470-LIMK1 和 TH470-LIMK2 复合物的稳定性，较低的均方根偏差（RMS）和稳定的相互作用模式增强了结合亲和力。在模仿 TH470 结合模式的四肽中，针对 LIMK1 的只有 YFYW、WPHW 和 YWFP，针对 LIMK2 的只有 PYWG、FYWV 和 WFVW 表现出高结合亲和力、无毒性，且具有有前景的抗癌、抗血管生成和抗炎特性。在研究的肽中，LIMK1-YFYW 和 LIMK2-WFVW 表现出最强的结合亲和力，这得益于与关键残基（如 Ile₄₁₆和 Thr₄₀₅）较高的氢键占有率。这些发现突出了靶向 LIMK 介导通路的变构肽抑制剂在癌症进展中的治疗潜力。该研究强调了与保守 LIMK 残基特异性相互作用的重要性，为进一步开发选择性抑制剂以调节肌动蛋白动力学和对抗癌症相关过程奠定了基础。