NSUN7：癌症诊疗新希望 —— 多组学解析其在泛癌中的关键作用

研究人员为探寻癌症诊疗新靶点，开展 NSUN7 在泛癌中的研究，发现其可作预后指标，助力癌症研究。

　　癌症，这个如同 “恶魔” 般的存在，近年来在全球的发病率和死亡率持续攀升，严重威胁着人类的健康。就拿肾癌中的肾透明细胞癌来说，它有着复杂的特性，免疫和代谢方面存在显著的异质性。在癌症的诊疗过程中，找到可靠的生物标志物来实现早期检测、诊断以及制定有效的治疗方案至关重要。而 RNA 修饰在生物过程中起着关键作用，其中 5 - 甲基胞嘧啶（m⁵c）修饰备受关注。NOP2/Sun RNA 甲基转移酶 7（NSUN7）作为负责 RNA m⁵c 修饰的酶，虽已被认为在癌症预测和诊断方面有一定价值，但它在各种癌症中的诊断、预测以及与免疫系统相关的重要性还缺乏深入分析。

为了深入探究这些问题，来自华南理工大学医学院、广东省人民医院（广东省医学科学院）等多个机构的研究人员展开了一项关于 NSUN7 在泛癌中的研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员主要运用了多种生物信息学数据库分析和实验技术来开展研究。他们整合了多个公共数据库，像癌症基因组图谱（TCGA）、TISIDB、TISCH2 和 UALCAN 等，从多种组学数据类型对 NSUN7 在泛癌中的作用进行全面研究。同时，还进行了细胞实验，包括细胞培养、转染、实时荧光定量 PCR、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、细胞增殖实验（CCK-8 assay）和流式细胞术等。

研究结果如下：

1. NSUN7 的表达和亚细胞定位：通过对多个数据库的分析发现，NSUN7 mRNA 在胆管癌（CHOL）、结肠癌（COAD）等多种癌症中的表达与正常组织存在差异，在 12 种癌症中表达升高，在另外 12 种癌症中表达降低。利用人类蛋白质图谱（HPA）数据库的免疫组化数据进一步分析发现，不同癌症中肿瘤组织和正常组织的 NSUN7 表达情况不同。并且，NSUN7 主要定位于 OS-U2OS 和 A-431 细胞的囊泡结构中。
2. NSUN7 在癌症预后中的双重作用：研究发现，NSUN7 在不同癌症中的预后作用不同。在膀胱癌（BLCA）、肾透明细胞癌（KIRC）等癌症中，高表达的 NSUN7 与患者更好的总生存期（OS）相关；而在肾上腺皮质癌（ACC）、胶质母细胞瘤 / 低级胶质瘤（GBMLGG）等癌症中，高表达的 NSUN7 则预示着较差的预后。通过受试者工作特征曲线（ROC）分析，证实了 NSUN7 具有潜在的诊断价值。
3. NSUN7 与免疫细胞浸润的关系：运用 TIMER 和 XCELL 算法研究发现，NSUN7 表达与免疫细胞浸润存在显著相关性。在一些癌症中，NSUN7 表达与免疫细胞亚型呈正相关，在另一些癌症中则呈负相关。此外，NSUN7 表达还与肿瘤微环境（TME）中的肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）以及肿瘤纯度存在关联，这表明 NSUN7 可能通过影响 TME 来影响抗肿瘤免疫。
4. NSUN7 与分子和免疫亚型的相关性：通过 TISIDB 数据库分析发现，在多种癌症中，不同分子亚型的 NSUN7 表达水平不同，并且 NSUN7 表达与一些癌症的免疫亚型相关。
5. NSUN7 在单细胞水平的表达分析：利用公开的单细胞数据集研究发现，NSUN7 在不同癌症的多种细胞类型中均有表达，且在不同癌症中的表达细胞类型有所不同。在 BLCA、KIRC 等癌症中，NSUN7 主要在 B 细胞、树突状细胞（DC）等细胞中表达，这些细胞与增强免疫反应和抑制肿瘤生长相关；而在急性髓系白血病（LAML）、卵巢癌（OV）等癌症中，NSUN7 主要在恶性细胞和上皮细胞中表达，与肿瘤进展相关。
6. NSUN7 的基因改变、功能和药物敏感性：通过 cBioPortal 分析发现，皮肤黑色素瘤（SKCM）、子宫内膜癌（UCEC）和膀胱癌（BLCA）的肿瘤样本中 NSUN7 基因改变频率较高。NSUN7 表达与 RNA 修饰相关基因存在显著正相关，与肿瘤干性在部分肿瘤中存在显著关联，并且与细胞凋亡、DNA 损伤等多个肿瘤相关通路存在相关性。此外，NSUN7 表达与部分化疗或靶向治疗药物的半数抑制浓度（IC₅₀）存在显著相关性。
7. NSUN7 启动子甲基化分析：利用 UALCAN 数据库研究发现，NSUN7 在多种癌症的启动子区域存在甲基化现象，且在不同癌症中的甲基化模式不同。在 KIRC 患者中，NSUN7 启动子甲基化与患者的年龄、性别、种族、癌症分期等临床特征相关。
8. NSUN7 在 KIRC 临床亚组中的表达及其相互作用网络：在 KIRC 的多种临床亚组中，NSUN7 表达与年龄、TNM 分期等临床特征呈负相关，与患者的 OS、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）呈正相关。通过 GeneMania 数据库分析发现，PTPN6、NSUN3 等多个分子与 NSUN7 存在相互作用，并且在 KIRC 队列中，NSUN7 与 MYRIP、ZNF165 等分子存在显著正相关。
9. GSEA 富集分析和体外实验：对 KIRC 患者的 RNA 测序数据和生存信息进行分析发现，高表达的 NSUN7 是 KIRC 的保护因素。基因富集分析（GSEA）表明，NSUN7 主要负调控细胞周期相关过程。体外实验证实，在肾透明细胞癌细胞系中，敲低 NSUN7 促进细胞增殖，过表达 NSUN7 抑制细胞增殖，并且 NSUN7 的变化会影响细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）和细胞周期蛋白 E1（CCNE1）的表达。

研究结论和讨论部分指出，NSUN7 在癌症的诊断和预后方面具有重要意义，有望成为潜在的分子指标。它在肾透明细胞癌中通过抑制细胞周期进程发挥抑癌作用。然而，该研究也存在一些局限性，如大部分数据来自公开数据库，缺乏全面的临床队列数据；实验主要在体外进行，缺乏体内实验验证；虽然发现了 NSUN7 与免疫微环境的关联，但缺乏其对免疫治疗影响的直接证据。尽管如此，该研究为后续癌症研究，尤其是在寻找新的诊断生物标志物和治疗靶点方面，提供了重要的参考，也为临床转化治疗开辟了新的研究方向。