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这篇综述聚焦于药物 repurposing 策略，探讨其在对抗新出现和再现病毒感染中的应用及前景。
引言
在全球范围内，新出现和再现的病毒病原体引发的流行病和大流行，给人类健康和经济带来了沉重负担。像 SARS-CoV-2、埃博拉病毒（EBOV）、猴痘病毒（Mpox）、肝炎病毒、寨卡病毒、禽流感病毒、流感病毒等，都是极具代表性的病毒。这些病毒的传播、致病和致死率居高不下，部分原因在于人们对它们的特性和毒力了解不足，例如 2014 - 2016 年西非埃博拉病毒爆发导致 11000 人死亡，2019 - 2023 年 SARS-CoV-2 全球大流行致使数百万人丧生。
为有效遏制这些病毒，需要考虑诸多因素。一方面，对病原体的毒力、传播方式及有效防治策略缺乏了解，尤其是新出现或基因改造的病毒；另一方面，全球化进程加快，人员跨境流动频繁，加速了病毒传播。此外，疫苗犹豫、政治和社会障碍也影响着病毒防控，因此全球合作至关重要。
目前虽有多种抗病毒药物，如瑞德西韦（remdesivir）、法匹拉韦（favipiravir）等，但存在副作用和耐药性问题。而且，新药研发面临时间长、成本高、成功率低等挑战。相比之下，药物 repurposing 策略利用现有药物治疗新疾病，具有成本效益高、节省时间等优势，成为应对病毒感染的新希望。
SARS-CoV-2
新冠疫情期间，研究人员积极探索已批准药物对 SARS-CoV-2 的治疗作用。地塞米松（Dexamethasone）作为一种合成糖皮质激素，具有抗炎和免疫抑制特性，能降低重症 COVID-19 患者死亡率，但对非重症患者可能有潜在副作用。巴瑞替尼（Baricitinib）是第一代 JAK 抑制剂，可增强 SpO?/FiO? 比值，有效阻断病毒进入并降低炎症标志物，目前正与瑞德西韦联合研究。托珠单抗（Tocilizumab）是 IL-6 受体拮抗剂，能降低重症 COVID-19 患者死亡率，但对轻症患者效果不佳。
此外，多种针对 SARS-CoV-2 的单克隆抗体已获紧急使用授权，如 REGN-COV2、Bamlanivimab 等，它们通过结合病毒刺突蛋白的不同区域发挥作用。伊维菌素（Ivermectin）虽有潜在抗病毒特性，但还需更多临床研究验证其作为标准治疗方案的可行性。
埃博拉病毒
埃博拉病毒病（EBOVD）主要发生在中非和西非，是一种严重且致命的疾病，由埃博拉病毒（EBOV）引起，通过野生动物传播给人类，再经人传人扩散。目前尚无批准的治疗方法，支持性护理是主要手段。
ZMapp 是一种针对 EBOV 糖蛋白的新型生物制药，由三种嵌合单克隆抗体组成，虽未广泛获批使用，但在临床试验中显示出有希望的结果。MIL77E、mAb114 和 REGN-EB3 等糖蛋白靶向单克隆抗体也被证明有效。青蒿琥酯（Artesunate）是一种抗疟药，近年来在抗 EBOV 方面展现出潜力，早期口服抗疟治疗可能降低死亡率，但还需进一步研究。
单纯疱疹病毒
单纯疱疹病毒（HSV）分为 HSV-1 和 HSV-2 两种类型，分别引起口腔疱疹和生殖器疱疹，通过直接接触传播。阿昔洛韦（Acyclovir）是治疗 HSV 的首选药物，但出现了耐药菌株。丙戊酸（Valproic acid）可抑制 HSV 复制，下调病毒基因表达，氯喹（Chloroquine）和咪喹莫特（Imiquimod）等也在研究用于对抗 HSV 感染，但可能有引发疱疹带状疱疹或皮肌炎 / 多发性肌炎的风险。
猴痘病毒
猴痘（Mpox）由痘苗病毒科正痘病毒属的 DNA 病毒引起，主要发生在中非、西非、北美、南美和欧洲部分地区。症状相对较轻，但严重病例多见于免疫抑制个体。目前无批准的抗病毒药物，支持性护理是主要治疗方式。研究发现，沙奎那韦（Saquinavir）、卡马替尼（Capmatinib）和纳地美定（Naldemedine）这三种 FDA 批准的药物可同时靶向病毒的 p37、拓扑异构酶和胸苷酸激酶。
流感病毒
流感病毒属于正粘病毒科 RNA 病毒，分为 A、B、C、D 四种类型，其中 A 和 B 型是季节性流感爆发的主要原因。每年都需要研发新的流感疫苗以应对不断变异的病毒株。
多种药物显示出抗流感活性，如抗癌药（吉西他滨 Gemcitabine 和曲美替尼 Trametinib）、他汀类药物（Statins）、硝唑尼特（Nitazoxanide）等。此外，针对流感病毒的广泛中和抗体也是预防和治疗的有前景策略，如 MHAA4549A、C179 和 CR9114 等。
肝炎病毒
肝炎可由多种病毒引起，如乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）。干扰素（Interferons）已用于对抗 HBV 和 HCV 数十年，通过激发免疫系统发挥作用。目前尚无批准的抗病毒药物用于根除甲肝病毒（HAV）和戊肝病毒（HEV），但药物 repurposing 提供了新的治疗选择。临床前证据表明，利巴韦林（Ribavirin）、干扰素 -α 、吉西他滨和青蒿琥酯等对 HAV 和 HEV 可能有效。
基孔肯雅病毒
基孔肯雅病毒（CHIKV）属于披膜病毒科甲病毒属，是一种单链 RNA 病毒，通过伊蚊叮咬传播，主要分布在美洲、非洲和东南亚地区。感染后会引起基孔肯雅热，症状包括发热、关节疼痛、肌肉疼痛等，目前缺乏批准的治疗方法或疫苗。氯喹通过调节细胞内 pH 值抑制病毒复制，醋酸锌（Zinc acetate）对 CHIKV 的 nsp-2 有抑制作用。
寨卡病毒
寨卡病毒（ZIKV）是一种虫媒病毒，通过蚊子传播，可导致新生儿严重出生缺陷。目前无授权的治疗方法或疫苗，支持性护理可缓解症状。氯喹在体外和体内研究中均显示出抗 ZIKV 特性，还能防止病毒垂直传播。法匹拉韦、伊维菌素、苏拉明（Suramin）等药物也对 ZIKV 有一定的抑制作用，还有针对 ZIKV 的单克隆抗体正在进行临床试验。
登革热病毒
登革热病毒（DENV）通过蚊子传播，属于黄病毒科黄病毒属，可引起登革热，症状包括高热、头痛、肌肉和关节疼痛等，每年全球有大量人受其影响。目前无批准的抗病毒药物，支持性护理是主要治疗方式。
氯喹可降低细胞内 pH 值，抑制 DENV 复制，在临床前研究中对 DENV 血清型 - 2 有效。洛伐他汀（Lovastatin）通过降低脂质生物合成速率抑制病毒复制，伊维菌素、硝唑尼特、奎宁（Quinine）、米诺环素（Minocycline）等药物也显示出抗 DENV 的潜力。
西尼罗河病毒
西尼罗河病毒（WNV）是一种黄病毒，主要通过蚊子叮咬传播给人类、鸟类和马，感染后可导致中枢神经系统和脑膜炎症。目前无批准的抗病毒药物，药物 repurposing 是寻找新治疗方案的有希望策略，研究发现核仁磷酸蛋白（NPM1）是潜在的药物靶点。
日本脑炎病毒
日本脑炎病毒（JEV）是亚太地区脑炎的主要病因，通过蚊子传播，具有全球传播的潜力。网络分析研究表明，坦螺旋霉素（tanespimycin）、星孢菌素（staurosporine）等药物对 JEV 和 DENV 有效，小檗胺（Berbamine）可降低低密度脂蛋白受体（LDLR），减少病毒进入。
狂犬病
狂犬病由弹状病毒引起，影响神经系统，通过感染动物的咬伤和唾液传播给人类。目前无批准的抗病毒药物，药物 repurposing 是发现新治疗方案的重要策略。利巴韦林和干扰素 -α 在体外和体内显示出抗病毒作用，干扰素 -β 和索拉非尼联合使用可抑制病毒复制。
白蛉热和严重发热伴血小板减少综合征病毒
白蛉热是由白蛉传播的 RNA 病毒引起的疾病，症状包括严重发热和神经系统感染。严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种新型布尼亚病毒，在东亚国家致死率较高。目前针对这两种病毒均无批准的抗病毒药物。研究发现，硼替佐米（Bortezomib）、硝苯地平（Nifedipine）、盐酸贝尼地平（Benidipine hydrochloride）等药物对 SFTSV 有一定的抑制作用，还有针对 SFTSV 的单克隆抗体也显示出抗病毒效果。
裂谷热病毒
裂谷热（RVF）是一种影响人类和动物的病毒疾病，由裂谷热病毒（RVFV）引起，主要通过接触感染动物的血液、体液或组织传播，也可通过蚊子叮咬传播。目前无批准的抗病毒药物，苏拉明等药物在研究其抗 RVFV 的潜力。
克里米亚 - 刚果出血热病毒
克里米亚 - 刚果出血热（CCHF）由内罗病毒引起，通过感染蜱叮咬或接触感染动物或人类的血液、组织传播。目前无授权的抗病毒药物，氯喹和氯丙嗪在体外实验中对 CCHF 病毒有抑制作用。
未来方向和结论
药物 repurposing 策略在应对新出现和再现病毒感染方面具有诸多优势，如减少研发时间和成本、提高成功率等。未来，计算方法、病毒生物学洞察、合作研究、药物组合筛选、表型筛选和临床试验等将推动药物 repurposing 的发展。
机器学习和人工智能在药物筛选和发现中发挥着重要作用，通过分析大量数据，可更高效地识别潜在药物候选物。此外，国际合作、疫苗研发、诊断工具和抗病毒疗法的发展对控制病毒传播至关重要，同时也需要提高公众对病毒风险的认识，采取预防措施。世界卫生组织提出的 “Disease X” 概念，强调了对未知病原体的防范和准备的必要性。总之，药物 repurposing 为应对病毒感染提供了新的思路和希望，有望在未来的病毒防治中发挥重要作用。
