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研究人员针对胃癌治疗难题，开展血浆蛋白与胃癌关系研究，发现 15 种相关蛋白，PPCDC 或成新靶点。
胃癌，作为全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大主因，严重威胁着人类的健康。就像一个隐匿在黑暗中的 “杀手”，早期症状极为隐匿，常常让患者在毫无察觉中病情发展至晚期。目前，常用的生物标志物在诊断早期胃癌时，如同戴着镣铐跳舞，准确性欠佳；而靶向治疗也因适用人群有限、易出现耐药问题，难以满足临床需求。为了打破这一困境，来自山东中医药大学第一临床医学院、山东中医药大学及附属肿瘤医院等单位的研究人员，踏上了探索胃癌潜在治疗靶点的征程。他们的研究成果发表在《Biological Procedures Online》上，为胃癌的治疗带来了新的希望。
在这场科研探索中，研究人员主要运用了孟德尔随机化（MR）、共定位分析以及全表型组关联研究（PheWAS）等技术。MR 分析以其独特的优势，利用遗传变异作为工具变量，巧妙地避开了传统观察性研究中混杂因素的干扰，如同为研究开辟了一条直达因果关系的高速公路；共定位分析则像是精准的导航仪，能够确定蛋白质和胃癌是否共享遗传变异位点，为找到关键靶点指明方向；PheWAS 分析如同全面的扫描仪，对目标蛋白与其他疾病或生物特征的潜在关联进行全方位扫描。研究数据主要来源于英国生物银行药物蛋白质组学项目（UKB - PPP）数据库和欧洲生物信息学研究所（EBI）数据库，这些丰富的数据资源为研究的顺利开展提供了坚实的保障。
研究人员首先从 UKB - PPP 数据库中提取血浆蛋白的蛋白质定量性状位点（pQTLs），并以此作为工具变量，进行 MR 分析，评估血浆蛋白与胃癌风险之间的关系。接着，运用共定位分析，探究已识别的蛋白质与胃癌是否存在共享的遗传变异。最后，借助芬兰数据库开展 PheWAS 分析，深入挖掘目标蛋白对胃癌治疗的潜在有害影响。
通过严格的筛选和分析，MR 分析发现了 15 种与胃癌风险显著相关的血浆蛋白。其中，11 种蛋白，如血管生成素 - 2（ANGPT2）、全反式维甲酸诱导分化因子（ATRAID）等，与胃癌风险呈正相关，意味着它们的血浆水平升高可能会增加患胃癌的风险；而 4 种蛋白，如羧肽酶 Q（CPQ）、淋巴毒素 - β（LTB）等，与胃癌风险呈负相关，暗示它们或许具有抑制胃癌发生的作用。
敏感性分析如同严格的质量检测，有力地验证了这些蛋白与胃癌风险关系的可靠性，确保研究结果不受多效性和异质性的干扰。SMR 分析进一步确认了这 15 种蛋白与胃癌之间存在显著的因果关联，为它们成为潜在治疗靶点提供了更坚实的证据。
共定位分析聚焦于这 15 种蛋白，发现磷酸泛酰巯基乙胺半胱氨酸脱羧酶（PPCDC）与胃癌在多个遗传变异位点上呈现出显著的共定位信号，其假设 4（H4）的后验概率（PPH4）高达 51.8%。这一发现如同在黑暗中点亮了一盏明灯，强烈暗示 PPCDC 可能是胃癌治疗的关键潜在靶点。
PheWAS 分析则揭示了 PPCDC 不仅与胃癌紧密相关，还与多种其他疾病和生物特征存在关联，如神经节疾病、哮喘相关的急性呼吸道感染等。这一结果警示着在将 PPCDC 开发为治疗靶点时，需要谨慎权衡其潜在的副作用。
在讨论部分，研究人员深入剖析了这些与胃癌风险相关蛋白的潜在作用机制。对于与胃癌风险正相关的蛋白，ANGPT2 作为已知的血管生成因子，在肿瘤的生长和转移过程中扮演着重要角色，就像为肿瘤的扩张提供了 “补给线”；ATRAID 虽然具体机制尚不明确，但它参与细胞周期调控，可能通过影响细胞的增殖和分化来影响胃癌的发生发展。而与胃癌风险负相关的蛋白，如 CPQ，虽然在胃癌中的作用机制有待进一步探索，但在其他疾病中已显示出作为预后生物标志物的潜力；LTB 的信号传导与炎症和肿瘤发展相关，可能通过调节炎症反应来抑制胃癌的发生。
总的来说，这项研究通过 MR 和共定位分析，成功识别出 15 种与胃癌风险相关的血浆蛋白，其中 PPCDC 极具潜力成为胃癌治疗的新靶点。这一发现为胃癌的治疗开辟了新的方向，有望推动个性化治疗策略的发展。然而，研究也存在一定的局限性，如纳入 MR 分析的蛋白数量有限，缺乏细胞和动物模型的验证等。未来的研究需要进一步克服这些不足，通过更多的实验研究来深入探索 PPCDC 在胃癌中的具体作用机制，评估其作为药物靶点的安全性和有效性，为胃癌患者带来真正的临床获益。
