代谢状态揭示食管鳞状细胞癌患者预后新见解

为探究食管鳞状细胞癌（ESCC）代谢机制，研究人员整合代谢物 - 蛋白相互作用（MPI）网络与多组学数据，发现 16 种代谢状态及 4 种预后亚型，意义重大。

　　在人体的微观世界里，癌症犹如一群失控的 “小怪兽”，肆意生长、捣乱，严重威胁着人类健康。食管鳞状细胞癌（ESCC）就是其中一员，它是食管癌中常见的类型，在我国，其发病率和死亡率不容小觑。多年来，尽管传统治疗手段不断进步，像沙利度胺从致畸药物变身抗癌 “奇兵”，金属基复合物展现出独特的抗癌潜力，纳米药物也能精准地将药物送到肿瘤 “阵地”，但 ESCC 患者的死亡率依旧居高不下。这背后的 “元凶” 之一，就是肿瘤内部复杂的分子和突变异质性，如同隐藏在暗处的 “敌人”，让治疗困难重重。

癌症细胞有个特殊本领 —— 代谢重编程，就像给自己 “开小灶”，通过调整代谢方式，在肿瘤微环境（TME）中快速生长、繁殖。在 ESCC 领域，虽然已经发现一些异常代谢途径，比如 SREBF1 依赖的脂肪酸代谢、胆固醇代谢和精氨酸代谢等，但这些只是冰山一角。肿瘤细胞的代谢异常是一个复杂的网络问题，背后是代谢物 - 蛋白相互作用（MPI）在 “捣鬼”，它们影响着癌细胞的存活。然而，目前还没有系统研究探索 ESCC 细胞代谢改变与肿瘤微环境之间的相互调控机制，这就好比一座尚未攻克的 “堡垒”，阻碍着更有效治疗策略的研发。

为了突破这一困境，来自辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸外科和中国科学院大连化学物理研究所等机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们开展了一项旨在深入剖析 ESCC 代谢特征的研究，并将成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。这项研究意义非凡，为理解 ESCC 的发病机制和治疗策略开辟了新方向。

研究人员为了揭开 ESCC 代谢的神秘面纱，运用了多种前沿技术方法。首先，他们系统筛选了公开可用的 ESCC 队列数据集，纳入了 3 个队列共 257 个样本。其中，利用单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）队列 GSE160269 来识别单个细胞的代谢状态；TCGA - ESCC 和 GSE53624 队列则用于定义不同的代谢亚组。在数据处理上，借助 Seurat 等软件包对 scRNA - seq 数据进行一系列操作，包括数据过滤、归一化、聚类分析等。还通过特定算法确定细胞类型，基于关键代谢物相互作用蛋白（CMIPs）相关基因表达来识别细胞代谢状态。同时，运用 DWLS 软件包对批量 RNA 测序数据进行反卷积分析，确定代谢细胞比例，进而进行亚型分类和相关分析。

研究结果丰富且具有重要价值。

1. scRNA - seq 揭示 16 种细胞代谢状态：通过聚类分析，研究人员将 ESCC 细胞注释为 7 种典型细胞类型，如上皮细胞、T 细胞等。基于 CMIPs 的表达谱，又进一步识别出 16 个代谢状态簇（Mcs）。不同细胞类型与代谢状态之间存在紧密联系，多数代谢状态由单一细胞类型主导，不过也有部分代谢状态包含多种细胞类型。而且，每种典型细胞类型都有两种或更多代谢状态，这充分显示出 ESCC 肿瘤微环境中细胞内和细胞间存在广泛的代谢异质性。
2. 各细胞类型参与多种代谢途径：从典型细胞类型和代谢状态两个角度研究发现，不同代谢状态的细胞在代谢相关基因表达上存在差异，比如 AKR1C1、AKR1C2 和 AKR1C3 是 Mc7 的标记基因。同时，各代谢状态的细胞也会表达相应典型细胞类型的标记基因。在代谢通路方面，不同代谢状态也有各自的特点，像 Mc1、Mc7 等与 M 期、柠檬酸（TCA）循环等通路相关；Mc2 则与细胞外基质组织相关，这表明不同的代谢过程共同塑造了 ESCC 微环境的代谢异质性。
3. MPI 相关亚型预后差异显著：对 TCGA - ESCC 队列样本进行反卷积分析，基于代谢状态比例，利用共识聚类方法将样本分为 4 个亚型（Bc1 - 4）。生存分析发现，Bc4 亚型患者预后明显较差，其主要由 Mc2 和 Mc9 代谢状态主导。基因分析显示，Bc4 亚型存在一些特异性基因突变，如 PCLO、XIRP2 和 ACCSL 等。在独立队列 GSE53624 中也验证了这 4 种亚型的预后差异，进一步证实代谢状态比例变化与 ESCC 患者预后密切相关。
4. Bc4 中 5 个基因具有潜在治疗价值：通过差异表达分析，研究人员发现 Bc4 与其他亚型相比，有 5 个显著表达且可作为药物作用靶点的基因，如乳酸脱氢酶 A（LDHA）和 KCNK10 等。其中，LDHA 参与有氧糖酵解，能促进肿瘤细胞生长，已有针对它的小分子抑制剂在研发中；KCNK10 作为一种钾离子通道相关基因，也与癌症预后相关，这些基因为 ESCC 治疗提供了潜在的新靶点。
5. Bc4 中细胞解毒和 EMT 通路失调：对两个队列进行通路富集分析，发现 Bc4 中细胞解毒相关通路，如葡萄糖醛酸化和谷胱甘肽结合等显著下调，而上皮 - 间质转化（EMT）和缺氧过程明显上调。进一步研究发现，Bc4 中高比例的 Mc2 和 Mc9 可能导致细胞解毒途径失活，这与 Bc4 患者预后不良密切相关。

综合来看，这项研究成果丰硕。研究人员系统地探索了 ESCC 的代谢特征，成功识别出 16 种不同的代谢状态，揭示了 ESCC 微环境中广泛的代谢异质性。通过构建基于代谢状态的分类模型，提出了有效的 ESCC 亚型分类策略，并验证了 4 种亚型在预后上的显著差异。此外，还发现细胞解毒途径的失活与 ESCC 患者的不良预后相关，并且找到了 5 个具有潜在治疗价值的基因。这些发现不仅为深入理解 ESCC 的代谢机制提供了新视角，也为开发更有效的治疗策略奠定了基础，有望在未来帮助更多 ESCC 患者战胜癌症 “小怪兽”。