解析人线粒体丙酮酸载体（MPC）结构，揭示丙酮酸转运及药物抑制机制

为探究 MPC 功能，研究人员解析其 6 种结构，揭示转运机制及 UK5099 作用机制，助力药物研发。

　　线粒体丙酮酸载体（MPC）是线粒体内膜蛋白复合物，对丙酮酸进入线粒体基质至关重要，丙酮酸作为三羧酸（TCA）循环的主要碳源。在此，研究人员报道了人 MPC 在三种不同状态下的 6 种冷冻电镜结构：在不同条件下获得的 3 种处于膜间隙（IMS）开放状态的结构，最高分辨率达 3.2 ?；丙酮酸处理后的 MPC 处于闭锁状态的结构，分辨率为 3.7 ? ；以及 2 种在基质侧分别结合抑制剂 UK5099 或抑制性纳米抗体的面向基质状态的结构，分辨率分别为 3.2 ? 和 3.0 ?。MPC 是由 MPC1 和 MPC2 组成的异二聚体，其跨膜结构域呈伪 C2 对称。在膜间隙开放状态和闭锁状态之间发生近似刚体运动，而主要在基质侧的结构变化促进了闭锁状态和面向基质状态之间的转变，揭示了丙酮酸转运过程中的交替访问机制。在结合 UK5099 的结构中，抑制剂与面向基质侧的口袋契合良好且相互作用广泛。这些发现为 MPC 介导的底物转运机制，以及 UK5099 的识别和抑制机制提供了重要见解，将有助于未来针对 MPC 的药物开发。