基于空间分辨组学数据的细胞微环境定量解析：NicheCompass 开辟新径

为解决细胞微环境研究难题，研究人员开发 NicheCompass，可精准识别和分析微环境，助力生物医学研究。

　　

在生命科学的微观世界里，细胞之间的相互作用就像一场精密的 “舞会”，它们彼此协作，共同构建出组织的复杂结构和功能。细胞所处的微环境（niche），如同一个独特的 “小社会”，对细胞的命运和行为起着关键的调控作用。在这个 “小社会” 中，细胞通过各种信号通路进行交流，协调组织的发育、维持机体的稳态，以及在疾病发生时做出异常反应。

然而，目前在细胞微环境的研究领域，仍面临诸多挑战。尽管空间组学技术取得了显著进展，能够在组织层面解析细胞的空间分布和基因表达情况，但现有的计算方法在识别和表征细胞微环境时，却很少能充分利用细胞间的相互作用信息。这就好比我们虽然有了一张城市地图，却无法准确理解城市中各个社区（微环境）的运作机制和成员之间的关系。这种局限性严重阻碍了我们对组织架构、疾病发生发展机制的深入理解，也限制了相关诊断和治疗手段的创新。

为了攻克这些难题，来自德国亥姆霍兹中心慕尼黑分校（Helmholtz Center Munich）、瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等多个研究机构的研究人员，开展了一项具有创新性的研究。他们开发了一种名为 NicheCompass（基于细胞通讯程序的图嵌入跨空间样本识别微环境，Niche Identification based on Cellular grapH Embeddings of COMmunication Programs Aligned across Spatial Samples）的图深度学习方法，通过模拟细胞通讯来学习可解释的细胞嵌入，从而实现对细胞微环境的精准识别和定量表征。该研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上，为细胞微环境的研究开辟了新的道路。

研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：

• 构建空间邻域图：将空间组学数据中的细胞或检测点视为节点，根据它们的空间位置构建邻域图，节点间的边表示空间邻近关系，以此来模拟细胞的空间结构。

• 图神经网络编码：利用图神经网络（GNN）编码器对节点及其邻居的特征进行联合编码，生成细胞嵌入，从而捕获细胞的微环境信息。

• 定义基因程序：结合细胞间和细胞内相互作用通路的先验知识，定义空间基因程序，使模型能够学习到与微环境相关的基因表达模式。同时，模型还能发现新的基因程序，拓展对微环境的认知。

• 模型训练与评估：通过自监督的多任务学习方式训练模型，包括重建空间邻域图和分子特征等任务。利用多种性能指标对模型进行评估，如在模拟数据和真实数据上与其他方法进行对比，验证 NicheCompass 的准确性和优越性。

研究人员通过一系列研究，得出了以下重要结论：

• 基于信号通路的微环境表征：NicheCompass 能够基于细胞通讯通路对微环境进行定量表征。它将细胞间的相互作用分为自我成分和邻域成分，通过预测细胞及其邻居的分子特征，实现对微环境中信号通路使用情况的评分，进而识别和表征微环境。

• 解析胚胎组织架构：应用 NicheCompass 分析小鼠胚胎发育过程中的 seqFISH 数据，发现了具有特定基因程序的功能微环境层次结构。这些微环境在不同胚胎间具有一致性，并且通过分析基因程序活动，揭示了驱动微环境形成的细胞间相互作用机制。

• 精准识别多样数据中的微环境：在多种模拟和真实数据上对 NicheCompass 进行基准测试，包括小鼠海马体、人类非小细胞肺癌等数据集。结果表明，NicheCompass 在识别空间连续的微环境方面表现出色，在空间一致性和微环境连贯性等指标上优于其他方法。

• 揭示癌症微环境特征：将 NicheCompass 应用于人类乳腺癌和肺癌数据集，成功识别出与癌症相关的微环境和新的基因程序。这些基因程序与肿瘤的发生、发展密切相关，为理解肿瘤微环境提供了新的视角。

• 构建空间肺癌图谱：利用 NicheCompass 构建了非小细胞肺癌（NSCLC）的空间参考图谱，能够整合异质性样本，识别共享和供体特异性的微环境，并揭示潜在的基因程序。通过空间参考映射，还发现了新的微环境和细胞间相互作用。

• 多模态微环境表征与跨技术整合：NicheCompass 能够结合染色质可及性等多模态数据，对小鼠大脑微环境进行更深入的表征。同时，它还展现了强大的可扩展性和跨技术适用性，能够整合数百万个细胞的数据，构建全器官空间图谱。

在研究结论和讨论部分，NicheCompass 的重要意义得到了充分体现。它为细胞微环境的研究提供了一个可扩展的框架，通过细胞通讯事件来识别和分析微环境，极大地提升了我们对组织架构和疾病机制的理解。在未来，随着空间组学数据的不断积累，NicheCompass 有望成为表征组织微环境的关键工具，为揭示组织对损伤和疾病的反应机制提供有力支持，进而推动精准医学的发展，为开发更有效的诊断和治疗策略奠定基础。然而，研究人员也指出，NicheCompass 的工作流程仍有进一步优化的空间。例如，当前数据质量的限制、先验知识的不完整性、基因程序定义的局限性，以及在处理点水平数据和空间参考映射时存在的问题等，都需要在后续研究中加以改进。但这并不影响 NicheCompass 在当前细胞微环境研究领域的重要地位，它为该领域的发展指明了新的方向，激励着更多的科研人员深入探索细胞微环境的奥秘。