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为了解决对组织学 agnostic 疗法在不同癌症类型中相对临床获益理解不足的问题，研究人员开展了对组织学 agnostic 适应症（TMB-High、MSI-High/MMRd、BRAFV600E突变、NTRK 和 RET 融合）的研究。结果显示治疗效果并非组织学 agnostic，还拓展了治疗途径，为疗法应用提供重要依据。
近年来，癌症治疗领域迎来了新的变革，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种组织学 agnostic 疗法。这类疗法针对肿瘤生物标志物，而不考虑肿瘤类型，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，随着批准数量的增加，一个关键问题浮现出来：这些疗法在不同癌症类型中的临床获益究竟如何？过去的研究存在局限性，对特定肿瘤类型的涵盖不足，且研究的组织类型也不够全面。在此背景下，为了更深入地了解组织学 agnostic 疗法的实际效果，Caris Life Sciences 等机构的研究人员开展了一项大规模的研究。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症治疗领域提供了重要的参考。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 2015 - 2023 年在 Caris Life Sciences 进行综合肿瘤分析的癌症患者的肿瘤样本。在检测技术上，运用了下一代测序（NGS）技术对肿瘤样本的 DNA 和 RNA 进行检测，以此确定基因变异、肿瘤突变负荷（TMB）等；通过免疫组织化学（IHC）和 NGS 等方法确定微卫星不稳定性（MSI）或错配修复（MMR）状态；还从保险索赔数据中获取临床数据，用于计算治疗时间（TOT）和总生存期（OS）等指标。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 组织学 agnostic 适应症在不同肿瘤类型中的患病率差异：研究人员对 295,316 个人类组织样本进行分析，发现组织学 agnostic 适应症在不同肿瘤类型中的频率差异巨大，从垂体癌的 0% 到基底细胞皮肤癌的 87% 不等。总体而言，21.5% 的癌症患者符合组织学 agnostic 药物的治疗标准，即使排除具有癌症特异性适应症的患者，仍有 5.4% 的患者适用。此外，不同人口统计学因素在某些癌症类型中的患病率也存在细微差异。
- 罕见组织学 agnostic 适应症药物的临床应用情况不佳：以 NTRK 基因融合为例，尽管针对该融合的药物（如拉罗替尼和恩曲替尼）疗效高且毒性低，但实际接受治疗的患者比例较低，每年约三分之一。未接受 NTRK 靶向药物治疗的患者中，MSI-High 或 TMB-High 的比例更高，这可能导致他们优先接受免疫检查点抑制剂治疗，但无法解释后续为何不使用 NTRK 靶向药物。
- 组织学 agnostic 疗法在不同肿瘤类型中的临床适用性存在差异：对于 TMB-High 和 MSI-High/MMRd 这两种常见的组织学 agnostic 适应症，研究发现不同肿瘤类型在接受帕博利珠单抗治疗时，其中位治疗时间（TOT）和总生存期（OS）存在显著差异。例如，在 TMB-High 癌症中，黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 TOT 明显长于膀胱癌、胰腺癌等患者；在 MSI-High/MMRd 癌症中，不同肿瘤类型的 TOT 和 OS 也有所不同。此外，在 BRAFV600E突变的癌症中，不同组织谱系对达拉非尼联合曲美替尼的反应也存在差异。
- 组织学 agnostic 适应症的外推可行性：研究人员对未纳入初始试验的肿瘤类型进行分析，发现 TMB-High 肿瘤患者接受帕博利珠单抗治疗的 TOT 和 OS 显著优于 TMB-Low 患者，且与试验中研究的肿瘤类型的患者结果相似，这支持了 FDA 对帕博利珠单抗用于 TMB-High 癌症的组织学 agnostic 批准。同时，通过比较纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的真实世界数据，发现两者在 TMB-High 和 MSI-High/MMRd 癌症中的 TOT 获益相似，表明组织学 agnostic 适应症有可能外推到同一类别的其他药物。
研究结论和讨论部分指出，组织学 agnostic 疗法虽然为癌症治疗带来了新的方向，但治疗效果在不同肿瘤类型中存在显著差异，这意味着 “组织学 agnostic” 这一概念在临床应用中可能需要重新审视。同时，研究也证明了真实世界数据在评估组织学 agnostic 疗法中的重要价值，它不仅可以为未纳入初始研究的肿瘤类型提供治疗依据，还能支持将组织学 agnostic 适应症扩展到其他同类药物。此外，研究还强调了对罕见适应症和肿瘤类型进一步研究的重要性，尽管目前研究存在一些局限性，如无法控制临床变量等，但真实世界数据为医生的治疗决策和未来的临床研究提供了宝贵的信息。
