综述：阿片类药物使用障碍患者中并存的精神障碍与阿片类激动剂疗法（OAT）结局的关联：观察性研究的系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，揭示了阿片类药物使用障碍（OUD）患者中，并存精神障碍与 OAT 治疗留存率及药物使用的关系。

　　

一、研究背景

阿片类药物使用障碍（Opioid Use Disorder，OUD）在精神障碍患者中更为常见，挪威一项研究显示，精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症患者及普通人群中 OUD 的患病率分别约为 4.3%、2.1%、1.4% 和 0.5% 。阿片类激动剂疗法（Opioid Agonist Therapy，OAT）主要使用美沙酮和丁丙诺啡，是 OUD 的一线治疗方法，能有效缓解戒断症状、降低阿片类药物相关危害并提高治疗留存率 。然而，OUD 合并精神障碍患者存在治疗缺口，其 OAT 使用率往往不足。且在接受 OAT 的 OUD 患者中，并存精神障碍的患病率差异较大，荷兰一项对 193 名 OAT 患者的调查显示，37.8% 的患者有精神障碍；而尼泊尔、西班牙和加拿大的患病率较低，分别为 7.4%、5.8% 和 3.07% 。尽管部分研究表明精神障碍在 OAT 人群中相对较少见，但因其带来的沉重负担及对治疗结局的潜在影响，不容忽视。不过，并存精神障碍的患者常被排除在评估 OAT 有效性的实验研究之外。现有观察性研究对于 OUD 患者中并存精神障碍与 OAT 结局的关系存在争议，因此本研究旨在通过系统评价观察性研究，明确二者之间的关联。

二、研究方法

1. 遵循指南与注册：本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南进行，并在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD42024560560，不过该系统评价的方案未发表。
2. 信息来源与检索策略：研究人员全面检索了八个数据库，包括 PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、PsycINFO、CINAHL、Scopus 和 Google Scholar，并从 Google Scholar 检索前 200 条引用。检索不限日期，涵盖截至 2024 年 3 月的文章。此外，还查阅了相关系统评价和观察性研究的参考文献列表，以识别更多研究。检索词包含了与 OAT 和精神障碍相关的广泛词汇，具体检索策略详见在线资源 1。
3. 纳入与排除标准：纳入标准包括：参与者为接受 OAT（包括美沙酮、丁丙诺啡、丁丙诺啡 / 纳洛酮或左 -α- 乙酰美沙酮（LAAM））的 OUD 患者；暴露指标为并存精神障碍，涵盖多种精神障碍类型；研究设计为队列、横断面或病例对照研究；比较组为无精神障碍的 OUD 患者；关注的结局包括关键结局（非法药物使用和治疗留存率）和次要结局（抑郁、死亡率、生活质量、心血管安全性和依从性） 。排除标准为：存在重复发表问题的研究；包含明显错误的文献；缺乏关键信息且无法联系到作者的文献。
4. 筛选与数据提取：两名研究人员（YYL 和 SN）独立评估标题和摘要，确定需要筛选的全文文章，之后独立获取并评估潜在相关研究的全文。若摘要或文章为中文或英文以外的语言，将使用 “智云文档翻译” 和 Google Translate 进行翻译，分歧通过讨论解决。YYL 和 SN 先从纳入研究中随机选取 10 项开发并预测试数据提取表，随后 YYL 收集数据，SN 核实准确性，有分歧时同样通过讨论解决。对于模糊或缺失数据，会联系相应作者确认。同一结局优先选择最新、调整后、意向性分析（ITT）的数据及样本量最大的数据，必要时合并亚组数据。提取的信息包括研究特征、参与者特征、研究设计、暴露组和对照组、结局指标及 OAT 类型等。
5. 风险偏倚评估：两名评审作者（YYL，SN）分别使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估队列研究和病例对照研究的质量，NOS 从选择、可比性、暴露或结局三个方面的 8 个项目进行评估，根据得分将研究分为低质量（0 - 3 分）、中等质量（4 - 6 分）和高质量（7 - 9 分） 。对于横断面研究，则使用美国医疗保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）标准独立评估，该标准包含 11 个项目，每个项目回答 “是”“否” 或 “不清楚”，“是” 得 1 分，其他得 0 分，根据得分将研究分为低质量（0 - 3 分）、中等质量（4 - 7 分）和高质量（8 - 11 分） ，分歧通过讨论达成共识。
6. 数据分析与合成：若至少两项纳入研究涉及同一结局，且存在显著异质性时能通过亚组分析或敏感性分析解释，则进行荟萃分析。使用 Stata 17.0 和 RevMan 5.3 软件进行分析，二分类结局通过计算相对风险（Relative Risk，RR）或优势比（Odds Ratio，OR）及 95% 置信区间（Confidence Interval，CI）进行分析；连续数据，若使用相同量表则用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）及 95% CI 分析，若使用不同量表则用标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）及 95% CI 分析。效应量合并时，若无显著异质性采用固定效应模型，若存在异质性则采用随机效应模型 。使用 z 检验评估统计显著性，P < 0.05 为有显著结果，荟萃分析结果以森林图呈现。通过 Q 统计量和 I2 指数评估研究间的异质性，P < 0.05 表示 Q 检验存在显著异质性，I2 指数用于估计异质性的百分比，0 - 40% 为不显著，30 - 60% 为中等，50 - 90% 为较大，75 - 100% 为很大 。由于 OAT 政策变化和 COVID - 19 疫情的影响，基于研究时期进行亚组分析以解释显著异质性。通过逐一剔除研究并观察合并效应量和异质性的变化进行敏感性分析，探索异质性来源并评估结果的稳健性。使用漏斗图检测发表偏倚，并进行 Egger 线性回归检验和 Begg 秩相关检验，P < 0.05 表示存在显著发表偏倚 。若因显著无法解释的异质性或仅有单个研究而无法进行荟萃分析时，则进行叙述性综合，即对同一结局的各研究结果进行总结、比较和定性合并。

三、研究结果

1. 研究筛选与特征：电子数据库搜索共识别出 7044 条记录，去除 1779 条重复记录后，对 5265 条记录进行筛选，排除 5217 条，剩余 48 篇全文进行评审，又排除 30 篇，最终最初纳入 18 篇文章。通过查阅参考文献列表又获得 3 篇文章，共纳入 21 篇文章 。这 21 项研究均为观察性研究，包括 13 项队列研究、7 项横断面研究和 1 项病例对照研究，发表于 2001 年至 2024 年，来自北美（9 项）、欧洲（7 项）、中东（3 项）和亚洲（2 项） 。共纳入 17623 名患者，平均年龄在 27 至 51 岁之间，多数研究纳入了男女患者，仅一项研究仅纳入产后女性。
2. 研究风险偏倚评估：13 项队列研究的 NOS 评分均高于 3 分，表明为中高质量。在选择领域，所有研究在研究开始时纳入了与结局相关的病史或事件患者；在可比性领域，53.85% 的研究在控制混杂因素方面存在局限性；在结局领域，13 项研究中有 3 项随访率低于 80% 且未记录失访情况 。唯一纳入的病例对照研究 NOS 评分为 8 分，为高质量，但在暴露领域因病例组和对照组未回应率信息缺失扣 1 分 。7 项横断面研究的 AHRQ 总评分在 4 至 9 分之间，为中高质量，主要问题在于受试者选择、评估者盲法和随访完整性方面，57.14% 的研究在受试者选择上未使用连续或基于人群的抽样或未提及该细节，且所有研究均未报告评估者盲法和随访完整性 。详细的风险偏倚评估结果见在线资源 2。
3. 并存精神障碍与治疗留存率的关联：八项队列研究共 11232 名参与者纳入治疗留存率的荟萃分析。Q 检验和 I2 指数显示存在中等且不显著的异质性（I2 = 47%；P_异质性 = 0.07），因此采用固定效应模型进行合成 。合并的治疗留存率 OR 为 0.65（95% CI：0.57 - 0.74；P <0.05），表明 OUD 合并精神障碍患者的 OAT 留存率显著低于无精神障碍的 OUD 患者 。敏感性分析显示合并 OR 值在 0.59（95% CI：0.41 - 0.84）至 0.66（95% CI：0.58 - 0.75）之间，证实了总体结果的稳健性。漏斗图未显示明显不对称，Begg 检验（P = 0.71）和 Egger 检验（P = 0.63）也证实不存在显著发表偏倚 。基于研究时期的亚组分析显示存在显著亚组效应（I2 = 84.5%；p = 0.01），2017 年及以后发表的研究合并 OR 值（OR = 0.68；95% CI：0.59 - 0.77；P < 0.05）高于 2017 年之前发表的研究（OR = 0.33；95% CI：0.19 - 0.56；P < 0.05） 。“2017 年之前” 亚组的异质性（42%）高于 “2017 年及以后” 亚组（19%），但均低于总体异质性（47%），不过由于纳入荟萃分析的研究仅有八项，且两个亚组患者数量不均衡（“2017 年之前” 亚组 1846 名患者，“2017 年及以后” 亚组 9386 名患者），亚组效应的可靠性还需进一步研究确认。
4. 并存精神障碍与非法药物使用的关联
   • 阿片类药物使用：六项研究报告了非法阿片类药物使用情况，其中两项研究因报告格式差异无法合成，且未发现并存精神障碍与非法阿片类药物使用之间存在显著关联 。四项研究共 1560 名参与者纳入荟萃分析，由于存在较大异质性（I2 = 58%；P_异质性 = 0.07），采用随机效应模型，结果显示二者无显著关联（OR = 1.05；95% CI：0.50 - 2.23；P = 0.90） 。敏感性分析证实结果稳定，剔除 Gerra 等人的研究后 I2 指数从 58% 降至 43%，可能与该研究发表年份较早且男性比例较高有关。因研究数量较少，未进行亚组分析和发表偏倚评估。
   • 苯丙胺使用：两项前瞻性队列研究共 1292 名患者调查了 OUD 患者接受 OAT 时的苯丙胺使用情况，异质性较低（I2 = 33%；P_异质性 = 0.22），采用固定效应模型，结果表明并存精神障碍与苯丙胺使用无显著关系（RR = 1.09；95% CI：0.45 - 2.67；P = 0.84） 。敏感性分析显示 RR 值在 0.46（95% CI：0.06 - 3.28）至 1.70（95% CI：0.62 - 4.64）之间，证实了合并结果的可靠性。
   • 大麻使用：四项研究共 1976 名患者对 OUD 患者接受 OAT 时的大麻使用情况进行了研究，固定效应荟萃分析显示合并 OR 为 1.48（95% CI：0.99 - 2.21；P = 0.06），表明二者无明显显著关联 。异质性较低（I2 = 20%；P_异质性 = 0.29），敏感性分析表明剔除 Lamont 等人的研究后 OR 从 1.48（95% CI：0.99 - 2.21）增加到 1.90（95% CI：1.15 - 3.14），凸显该研究对结果影响较大。由于研究数量少，大麻使用相关结果不稳健，需更多证据支持。
   • 可卡因使用：四项研究比较了 OUD 合并与未合并精神障碍患者在接受 OAT 时的可卡因使用情况，其中一项研究报告方式不同且未发现显著关联 。三项研究共 1309 名参与者纳入荟萃分析，因存在较大异质性（I2 = 57%；P_异质性 = 0.10），采用随机效应模型，结果显示二者无显著关联（RR = 1.19；95% CI：0.43 - 3.25；P = 0.74） 。敏感性分析表明结果稳健，剔除 Volkov 等人的研究后 I2 从 57% 降至 3%，提示该研究样本量大和随访时间长可能导致了异质性。
   • 多药使用：两项研究共 127 名患者调查了 OUD 患者接受 OAT 时的多药使用情况，未检测到异质性（I2 = 0%；P_异质性 = 0.51），采用固定效应模型，结果显示二者无显著关联（OR = 1.05；95% CI：0.40 - 2.72；P = 0.93） 。敏感性分析显示合并 OR 在 0.84（95% CI：0.26 - 2.69）至 1.68（95% CI：0.31 - 9.07）之间，表明结果稳定。
5. 并存精神障碍与次要结局的关联
   • 抑郁：两项横断面研究共 305 名患者调查了 OUD 患者接受 OAT 时的抑郁情况，分别使用 Mini 国际神经精神病学访谈（M.I.N.I.）和 21 项汉密尔顿抑郁量表（21 - HAM - D）测量 。由于定义和数据格式差异，结果进行定性总结，两项研究均表明精神障碍与抑郁无显著关联。
   • 死亡：三项研究共 2156 名参与者比较了 OUD 合并与未合并精神障碍患者接受 OAT 时的死亡或生存结局，因定义不同采用叙述性综合 。Volkov 等人发现 OUD 合并精神障碍患者生存情况更差；Pant 等人报告该类患者终生自杀倾向更高；但 Leece 等人未发现并存精神障碍与阿片类药物相关死亡存在显著关联。
   • 生活质量：两项欧洲的横断面研究使用不同工具（EuroQol - 5D（EQ - 5D）和 12 项简短健康调查（SF - 12））报告了 OUD 患者接受 OAT 时的生活质量 。因研究数量少且异质性高（I2 = 80%；P = 0.03）无法进行荟萃分析，叙述性综合显示，Carpentier 等人发现 OUD 合并精神障碍患者生活质量更差，而 Astals 等人未发现二者存在显著关系。
   • 依从性：两项队列研究共 3053 名参与者评估了 OUD 患者接受 OAT 的依从性，因定义不同进行叙述性综合 。Litz 等人未发现精神障碍患者与其他精神疾病患者在依从性上存在明显差异；Das 等人的研究表明精神障碍患者依从性比情绪和焦虑障碍患者差，但比无轴 I 障碍患者好。
   • 心血管安全性：意大利一项队列研究对 18 名 OUD 患者接受 OAT 时的心血管安全性进行了研究，使用心电图评估，结果表明并存精神障碍与经 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）无显著关联。

四、研究讨论

本研究首次系统评价和荟萃分析了 OUD 患者接受 OAT 时并存精神障碍与治疗结局的关联。分析 21 项研究共 17623 名参与者的数据发现，OUD 合并精神障碍患者的 OAT 留存率显著低于无精神障碍者，但并存精神障碍与非法药物使用（包括阿片类、苯丙胺类、大麻、可卡因和多药使用）及抑郁无显著关联 。大麻使用相关结果因研究数量有限尚无定论。对于抑郁、死亡、生活质量和依从性等结局，因定义和数据格式不一致需进行叙述性综合，心血管安全性因仅一项研究无法合成。OUD 合并精神障碍患者 OAT 留存率较差，可能与非法使用苯二氮卓类药物、认知功能较差以及家庭关系和就业方面的挑战有关 。这些患者非法使用苯二氮卓类药物的比例更高，这与较差的留存率相关；他们的认知功能也明显较差，影响了<他们获得带回家剂量的资格，而带回家剂量与较高的留存率相关；此外，他们在家庭关系和就业状况方面更差，而这两者是 oat 留存率的重要预测因素>

本研究结果与以往研究中物质使用和精神障碍之间存在关联的观点不同。一种可能的解释是 OAT 中常用的联合药物，如抗精神病药和阿片类激动剂，阿片类激动剂不仅具有抗渴望和抗抑郁特性，还具有抗精神病作用，可能减轻了精神障碍与非法药物使用和抑郁之间的关联 。

亚组分析表明，研究时期可以解释 OAT 留存率研究中的异质性。近年来，各国政府为应对 OUD 相关疾病的增加，放宽了 OAT 政策，创新了护理模式，提高了 OAT 的可及性，这些政策变化可能影响了研究结果 。

本研究也存在一些局限性。纳入的观察性研究数量较少，限制了亚组分析、元回归和发表偏倚检验的进行；研究均为观察性研究，证据质量存在固有局限性，且由于数据限制使用了未调整的数据；参与 OAT 原始研究的患者共病可能比一般 OUD 合并精神障碍患者轻；大多数研究来自北美和欧洲的发达国家，中东和亚洲发展中国家的研究较少，限制了研究结果的普遍性 。

五、研究结论

本研究表明，并存精神障碍与 OAT 留存率呈负相关，即 OUD 合并精神障碍患者的留存率比无精神障碍者更差；同时，并存精神障碍与非法药物使用无显著关联 。未来，研究人员应考虑将 OUD 合并精神障碍的参与者纳入 OAT 有效性的实验研究，深入研究抗精神病治疗对 OAT 结局的影响。此外，需要在欧洲和北美以外地区，尤其是发展中国家开展高质量的原始研究，以提高现有研究结果的普遍性，加强证据基础。医疗保健提供者应考虑为 OUD 合并精神障碍患者提供额外的护理，如就业和家庭支持，以帮助他们坚持 OAT 治疗 。