肿瘤乳酸脱氢酶C（LDHC）：乳腺癌免疫治疗的新靶点

免疫疗法对癌症患者疗效不一，研究人员探究肿瘤 LDHC 表达对免疫反应的影响，发现靶向 LDHC 可增强抗肿瘤免疫反应。

　　

在癌症治疗的领域中，免疫疗法的出现无疑是一颗璀璨的新星，它为众多癌症患者带来了新的希望。通过激活人体自身的免疫系统，免疫疗法能够精准地识别并攻击癌细胞，这种独特的治疗方式相较于传统疗法，具有更高的特异性和更低的副作用。

然而，理想很丰满，现实却很骨感。目前，免疫疗法在临床应用中面临着诸多挑战，其中最为突出的就是患者之间的疗效差异巨大。有的患者在接受免疫治疗后效果显著，肿瘤明显缩小，生存期大幅延长；而有的患者却几乎没有应答，病情依旧进展。同时，免疫疗法在不同乳腺癌亚型中的疗效也尚不明确。

正是在这样的背景下，深入研究肿瘤内在的免疫调节因素，寻找能够作为治疗靶点的关键分子，成为提高免疫疗法疗效的关键所在。

来自卡塔尔生物医学研究所等机构的研究人员开展了一项研究，分析肿瘤乳酸脱氢酶 C（LDHC）在乳腺癌中的免疫调节作用。该研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。

研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：运用 TIMER 和 TIDE 反卷积方法探究肿瘤 LDHC 表达与免疫细胞浸润、T 细胞功能障碍之间的关系；采用多重细胞因子测定和流式细胞术评估 LDHC 敲低对乳腺癌细胞及癌细胞 - 免疫细胞共培养物中炎症分子分泌和免疫检查点分子表达的影响；借助 IFN-γ ELISPot 测定和 7-AAD 流式细胞术来确定 T 细胞活性。

肿瘤 LDHC 异常表达与 T 细胞功能障碍相关

研究人员利用 TIMER 算法分析 TCGA 乳腺癌数据集，发现 LDHC 表达与 Her2 富集型肿瘤中的 B 细胞浸润、管腔 B 型肿瘤中的巨噬细胞和树突状细胞浸润以及所有乳腺癌样本中的 CD4+ T 细胞浸润呈正相关。而 EPIC 算法显示，LDHC 表达与基底样乳腺癌中的 NK 细胞浸润呈负相关。

此外，TIDE 分析表明，在 Her2 富集型和三阴性乳腺癌中，LDHC 的高表达会削弱细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）浸润与总生存期之间的有利关联，在黑色素瘤患者中也观察到类似现象，这表明 LDHC 在肿瘤中的异常表达虽对免疫细胞浸润影响不大，但与 T 细胞功能障碍有关。

LDHC 的沉默增强 T 细胞激活和细胞溶解功能

研究人员通过敲低两个基底样细胞系（MDA-MB-468、BT-549）和一个 Her2 富集型细胞系（HCC-1954）中的 LDHC，构建了不同 LDHC 表达水平的乳腺癌细胞模型。结果显示，沉默 LDHC 后，所有细胞系中 IFN-γ 分泌显著增加，免疫细胞介导的癌细胞杀伤作用也明显增强，这表明 LDHC 的沉默可增强 T 细胞激活和细胞溶解功能。

肿瘤 LDHC 表达改变炎症介质的产生和免疫检查点配体的表达

在 MDA-MB-468 乳腺癌细胞系中，敲低 LDHC 显著增加了癌细胞来源的 GM-CSF、IFN-γ、MCP-1 和 CXCL1 水平，同时降低了 IL-6 和 Gal-9 水平。此外，沉默 LDHC 还显著下调了 MDA-MB-468 乳腺癌细胞中 PD-L1、CD80 和 GAL-9 的 mRNA 表达，在 BT-549 和 HCC-1954 细胞系中也观察到 PD-L1 表达下调。

免疫调节作用需要癌细胞与免疫细胞直接接触

在间接共培养模型中，沉默 LDHC 仅使 Gal-9 水平下降；而直接共培养时，沉默 LDHC 导致促肿瘤细胞因子 IL-1β、IL-4 和 IL-6 显著减少，同时 IFN-γ、MIP-1b 和 CXCL1 增加。此外，直接共培养中 CD8+ T 细胞表面 CTLA-4 和 PD-1 表达减少，TIGIT、TIM3 和 VISTA 表达也下调；癌细胞中 PD-L1、PD-L2、CD80 等免疫检查点配体表达降低。

这项研究表明，靶向肿瘤 LDHC 表达有望建立更有利的免疫微环境，增强免疫治疗效果。不过，LDHC 调节免疫反应的分子机制，包括其在促进免疫抑制中的代谢作用，仍有待进一步研究。

未来，还需要通过体内异种移植模型和更多细胞实验来深入探究 LDHC 在肿瘤免疫微环境中的作用，这对于推动乳腺癌免疫治疗的发展具有重要意义。