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为探究气道基底干细胞来源的细胞外囊泡（BSC-EVs）对成纤维细胞的调控作用，研究发现其可抑制成纤维细胞活化，为纤维化疾病治疗提供新方向。
在呼吸疾病的大舞台上，组织纤维化是一个极为棘手的 “反派”。以特发性肺纤维化（IPF）为例，它就像肺部的一场 “慢性灾难”，悄无声息地让肺部组织纤维化，不断侵蚀患者的呼吸功能，目前的治疗手段如尼达尼布和吡非尼酮，效果却差强人意。而反复出现的良性气管狭窄（BTS），也会严重影响患者的生活质量，即便进行手术切除，术后 restenosis 依旧是个让人头疼的难题。在这背后，成纤维细胞的异常行为起着关键作用，它在组织纤维化过程中 “兴风作浪”，成为了治疗这些疾病的一大阻碍。
近年来，干细胞及其衍生疗法成为了医学领域的 “新宠儿”，为解决这些难题带来了新希望。气道基底干细胞（BSCs）作为支气管上皮细胞的 “前体工厂”，在组织纤维化和再生中展现出了巨大的潜力。然而，细胞治疗面临着免疫原性、致瘤性以及伦理等诸多问题。细胞外囊泡（EVs）作为干细胞发挥作用的 “秘密武器”，受到了科学家们的重点关注。其中，BSC-EVs 相较于其他来源的 EVs，可能对上皮和肺组织具有更好的靶向性，有望成为治疗呼吸疾病的 “奇兵”。但是，之前人们对 BSC-EVs 的特性以及它与成纤维细胞之间的相互作用了解甚少。于是，广州医科大学附属第一医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项深入研究，相关成果发表在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上。
研究人员开展了一系列实验。在样本获取和细胞培养方面，他们通过支气管镜刷取患者的气道组织样本，经过一系列操作，成功分离出人类原代 BSCs 和成纤维细胞，并进行培养。
在研究结果部分，首先是 BSC-EVs 的特征鉴定。研究人员成功提取出 BSC-EVs，通过透射电子显微镜（TEM）和蛋白质免疫印迹分析（Western blot）证实了其存在。这些 BSC-EVs 呈现出经典的杯状形态，直径小于 100nm，表达外泌体标记物以及气道基底干细胞的核标记物 TP63，但不表达气道基底干细胞特异性标记物 KRT5。并且，通过纳米颗粒跟踪分析发现，BSC-EVs 的产量比间充质干细胞和脐静脉内皮细胞来源的 EVs 更高。
接着是 BSC-EVs 对成纤维细胞功能的影响。免疫荧光分析显示，成纤维细胞能够摄取 PKH26 标记的 BSC-EVs。细胞计数试剂盒 - 8（CCK-8）检测、伤口愈合实验和 Transwell 迁移实验表明，BSC-EVs 在一定时间内可促进成纤维细胞的增殖和迁移，且呈剂量依赖性。同时，BSC-EVs 还能诱导成纤维细胞衰老，衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色以及相关蛋白和因子的检测都证实了这一点。而且，BSC-EVs 能抑制成纤维细胞的活化，在体内实验中，利用博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型发现，BSC-EVs 可减少肺组织中的胶原沉积，减轻肺泡间隔的损伤，降低纤维化严重程度。
然后是蛋白质组学分析。通过 4D-DIA 定量蛋白质组学分析发现，BSC-EVs 在细胞内吞、紧密连接、黏着斑以及细胞外基质（ECM）- 受体相互作用等过程中发挥重要作用。与气道基底干细胞相比，BSC-EVs 中 CDH1 和 CDH2 水平较高，且 BSC-EVs 可增强 ECM 蛋白的合成和降解，影响成纤维细胞介导的 ECM 动态变化。
在研究结论与讨论部分，该研究成功分离并鉴定了符合 MISEV2023 标准的 BSC-EVs，它携带了来源细胞的独特特征，尤其是 TP63 标记物。研究表明 BSC-EVs 在调节成纤维细胞行为方面发挥着重要作用，能够抑制成纤维细胞的活化并促进其衰老。通过体内外实验，证实了 BSC-EVs 在治疗肺纤维化等呼吸性纤维化疾病方面具有巨大的潜力，为未来的临床治疗提供了新的方向。不过，该研究也存在一些局限性，例如体内实验的给药剂量、方式和频率还需进一步优化，对 BSC-EVs 中蛋白质和微小 RNA（miRNA）的作用机制还需深入研究，以及外泌体的异质性和大规模生产等问题也有待解决 。但总体而言，这项研究为呼吸性纤维化疾病的治疗带来了新的曙光，让我们看到了 BSC-EVs 在未来医学领域的广阔应用前景。
