编辑推荐：
为探究银屑病发病机制，研究人员研究 YAP1，发现其促角质形成细胞增殖和炎症，或成治疗新靶点。
在皮肤的世界里，银屑病就像一场难以平息的 “战火”，不断侵扰着人们的健康。这是一种复发性的炎症性皮肤病，全球约 3% 的人深受其害。它的主要病理表现为角质形成细胞异常增殖和分化、表皮新生血管形成以及炎症细胞浸润皮肤。尽管遗传和环境因素在其发病过程中起着关键作用，但具体的分子机制却如同隐藏在迷雾中，让科研人员难以捉摸。
目前，人们普遍认为角质形成细胞与免疫系统之间的异常相互作用是导致银屑病表皮增生的主要原因之一。角质形成细胞如同这场 “战争” 的 “导火索”，受到刺激后迅速增殖，并释放多种炎症因子，招募和激活免疫细胞。而激活的免疫细胞又会产生大量促炎介质，如白细胞介素 - 17（IL-17）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 22（IL-22）等，这些介质反过来又会激活角质形成细胞，形成一个恶性循环，导致银屑病斑块不断扩大。因此，阻断角质形成细胞与免疫细胞之间的相互作用，成为开发治疗银屑病新药的一个重要方向。
近年来，Hippo-YAP 通路逐渐进入人们的视野，它在控制器官大小和肿瘤发生等方面发挥着重要作用。已有研究发现，该通路在银屑病皮肤中存在失调，可能参与了银屑病的发病过程。例如，Hippo 通路的上游激酶 MST1 在银屑病患者的皮肤病变和 T 细胞中显著上调，促进 T 细胞的增殖和激活；其下游转录因子 TEAD4 在银屑病病变中也明显上调，调节角质形成细胞与 T 细胞之间的相互作用。然而，Hippo-YAP 通路调节银屑病发病机制的具体机制仍有待进一步探索。
YAP1 作为 Hippo-YAP 通路的核心下游调节因子，在角质形成细胞增殖中扮演着重要角色。同时，它还与炎症反应密切相关，在子宫内膜癌细胞中，YAP 通过 NF-κB 和 IL-6 信号调节促炎反应，而这两个信号通路也是银屑病炎症的关键调节因子。此前已有研究表明，YAP1 在银屑病病变中表达上调，但它在银屑病发病中的具体功能和机制尚不明确。
为了揭开这个谜团，北京大学深圳医院皮肤研究所等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为银屑病的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。在样本方面，收集了 6 例银屑病患者的病变皮肤组织和 5 例健康供体的非炎症皮肤组织。实验技术上，运用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测蛋白表达水平；通过免疫组化（Immunohistochemistry）和免疫荧光染色（Immunofluorescence staining）来观察特定蛋白的表达和定位；利用逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）测定 mRNA 表达；构建咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样小鼠模型，研究体内疾病发展过程；还进行了细胞转染、药物处理以及细胞增殖和细胞周期检测等实验 。
研究结果如下：
- YAP1 在银屑病角质形成细胞中上调：研究人员通过检测银屑病患者皮肤、M5 诱导的角质形成细胞和 IMQ 诱导的小鼠皮肤，发现 YAP1 的 mRNA 和蛋白质水平均显著升高。而且，YAP1 表达与患者银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分呈正相关，这表明 YAP1 在银屑病病变中升高，可能影响疾病的严重程度。
- YAP1 对角质形成细胞增殖的调控作用：在体外实验中，研究人员利用小干扰 RNA（siRNA）敲低 YAP1 的表达，或使用 YAP1 选择性拮抗剂维替泊芬（VP）抑制其活性，结果发现角质形成细胞增殖受到抑制，细胞周期停滞在 G0/G1 期。相反，过表达 YAP1 则显著促进角质形成细胞增殖。这说明 YAP1 可通过调节细胞周期促进角质形成细胞增殖。
- YAP1 对角质形成细胞炎症的调控作用：用 si-YAP1 或 VP 处理 HaCaT 细胞，并同时用 M5 诱导炎症，结果显示炎症相关基因的表达下调，STAT3 和 NF-κB 炎症通路受到抑制。而过表达 YAP1 则促进炎症相关基因的表达，激活 STAT3 和 NF-κB 通路。这表明 YAP1 能够促进角质形成细胞的炎症反应。
- YAP1 在 IMQ 诱导的小鼠模型中的作用：在 IMQ 诱导的小鼠模型中，体内注射 si-Yap1 可显著降低 Yap1 的表达，减轻皮肤炎症和表皮增生，减少银屑病相关基因和炎症基因的表达，抑制 STAT3 和 NF-κB 炎症通路，缓解全身炎症反应。这表明 Yap1 敲低可抑制体内免疫病理变化，阻止银屑病发展。
- VP 对 IMQ 诱导的小鼠模型的治疗效果：对 IMQ 诱导的小鼠模型皮内注射 VP，发现 VP 能显著降低 Yap1 及其下游靶基因的表达，减轻皮肤炎症和疾病严重程度，抑制角质形成细胞过度增殖和炎症反应，降低全身炎症反应。这说明 VP 可阻碍银屑病发展，是一种潜在的治疗银屑病的策略。
研究结论与讨论部分指出，YAP1 在银屑病发病机制中起着关键的正向调节作用，它通过促进角质形成细胞的增殖和炎症反应，参与了银屑病的发展过程。银屑病相关炎症因子可显著增加 YAP1 的表达，形成一个正反馈循环，加剧病情。而抑制 YAP1 的功能或活性，无论是通过基因敲低还是药物抑制，都能在体外和体内有效阻止银屑病的发展。这一发现为银屑病的治疗提供了一个新的潜在靶点，靶向 YAP1 的治疗方法有望成为治疗银屑病的新策略。然而，目前 VP 的水溶性较差，限制了其临床应用，未来需要进一步探索更有效的给药方式，如结合微针技术等。同时，还需要更多的临床前和临床研究来验证靶向 YAP1 治疗银屑病的有效性和安全性。这项研究为银屑病的治疗开辟了新的方向，让我们对攻克这一顽疾充满了期待。
