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为解决传统体外模型局限，研究人员探索生物工程构建心脏疾病体外模型，成果助力相关研究与治疗。
在全球范围内，心血管疾病已然成为威胁人类生命健康的头号 “杀手”。据统计，其导致的死亡人数预计到 2050 年将飙升至 3560 万，较 2025 年大幅增加。心脏疾病主要分为遗传和后天获得性两大类。遗传型心脏疾病，像心肌病、离子通道病以及先天性心脏病（CHD）等，是由与心脏结构和功能紧密相关的基因突变引发的。这些突变会干扰肌肉收缩相关蛋白或离子通道的正常活动，进而破坏心脏的电生理和机械活动，严重时可引发心律失常、心力衰竭甚至心源性猝死。而后天获得性心脏疾病，包括缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、炎症性心脏病以及心力衰竭等，通常和不良生活方式、环境因素脱不了干系，长期的不良饮食、缺乏运动或者感染等都可能诱发这类疾病。
尽管临床研究不断取得新进展，但构建能够精准模拟心脏疾病的有效实验模型仍是一大难题。传统的小鼠模型由于心率、离子通道活性等生理特征和人类差异显著，难以真实反映人类心脏疾病的状况。二维（2D）细胞培养系统则缺乏天然心脏细胞和细胞外基质（ECM）的三维（3D）异质性和动态组织架构，这使得疾病进展和治疗反应的预测准确性大打折扣。
为了攻克这些难题，来自埃默里大学医学院和佐治亚理工学院生物医学工程系等机构的研究人员开展了一系列研究。他们致力于探索生物工程方法在构建和测试体外心脏疾病模型方面的应用，相关成果发表在《Current Cardiology Reports》上。该研究意义重大，有望推动心血管疾病基础科学和临床研究的变革，为精准医学和个性化治疗开辟新路径。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先是人类诱导多能干细胞（hiPSC）技术，通过精确调控关键信号通路，诱导其分化为多种心脏细胞类型。其次，3D 组织工程技术被广泛应用，包括生物材料自由制造和基于生物材料的构建方法，如 3D 生物打印，用以构建具有高度仿生特性的心脏组织模型。此外，芯片心脏（HoC）平台整合了组织工程和微流控技术，为模拟动态微环境提供了有力支持。基因编辑技术，特别是 CRISPR/Cas9 系统，也被用于创建疾病模型和探究基因功能。
下面来具体看看研究结果：
- hiPSC - 基于的心脏疾病模型：hiPSC 技术能够分化产生多种人类和患者特异性的心脏细胞。比如，利用 hiPSC 衍生的心肌细胞（hiPSC - CMs），研究人员对多种疾病进行了建模研究。研究发现，hiPSC - CMs 存在成熟度不足和可扩展性差等问题。不过，目前已有不少改善细胞成熟度和分化自动化的方法被报道。同时，研究人员还致力于从 hiPSC 中诱导出具有特定区域和功能的心脏细胞亚型，以更好地模拟涉及多细胞相互作用的心脏疾病机制。
- 2D hiPSC - 基于的体外模型：2D hiPSC - 细胞培养凭借操作简便和可扩展性强的优势，成为心脏疾病体外研究的常用平台。通过将 hiPSC - CMs 单培养与先进测量分析工具结合，研究人员能够高通量筛选疾病表型和药物反应。此外，hiPSC - CMs 与非 CM 细胞的共培养系统也为更具生理相关性的疾病建模提供了帮助。
- 3D hiPSC - 基于的心脏类器官：3D hiPSC - 心脏类器官（hiPSC - COs）由多种 hiPSC 衍生的心脏细胞共同分化和自组织形成，能较好地模拟天然心脏的空间组成、结构和功能，在模拟心脏腔室缺陷和其他复杂心脏疾病方面表现出巨大潜力。不过，目前 hiPSC - 基于的 2D 和 3D 模型仍存在组织复杂性、成熟度、可重复性有限以及尺寸较小等问题。
- 工程化心脏组织（EHTs）：
- 无生物材料的 3D 模型：为了模拟天然心脏组织的紧密细胞组织和复杂细胞间相互作用，研究人员开发了无生物材料的 EHTs 制造方法。这些无生物材料的 EHTs 可用于模拟急性心脏纤维化、缺血再灌注（IR）损伤等疾病，并且在药物筛选方面展现出一定潜力。
- 基于生物材料的组织工程 3D 模型：生物材料支架是构建 EHTs 的重要组成部分。多种水凝胶被用于生成 EHTs，其不仅能为细胞提供合适的微环境，还能增强 EHTs 的结构稳定性。通过对生物材料进行生化和物理刺激，可以模拟不同的心脏疾病。
- 3D 生物打印的心脏疾病模型：3D 生物打印技术可精确沉积生物材料、活细胞和生物分子，构建出具有高度结构和细胞复杂性的心脏组织类似物。结合医学成像数据，3D 生物打印能够在体外重建和分析患者特异性的心脏结构，为研究心脏疾病的病理生理学提供了有力工具。
- 芯片心脏（HoC）平台：HoC 系统整合了组织工程和微流控技术，能够模拟心脏疾病所需的动态微环境。通过在 HoC 中施加不同的刺激，并记录细胞的反应，研究人员可以研究心脏疾病的发生发展机制，评估药物的疗效和毒性。
- 心脏组织模型的外部调节：为了更真实地再现心脏疾病的病理生理学过程，研究人员采用机械、电、分子或代谢应激源对 EHTs 进行体外调节。研究发现，这些外部调节方法可以诱导心脏细胞或组织发生与疾病相关的变化，为深入研究心脏疾病的发病机制提供了新的视角。
- 基因工程的心脏疾病体外模型：基因工程技术，如 CRISPR/Cas9、锌指核酸酶（ZFN）和 RNA 干扰（RNAi）等，为体外模拟心脏疾病，尤其是遗传性疾病提供了新的手段。通过精确的基因敲入、敲除和全基因组干扰 / 激活筛选，研究人员能够创建疾病模型，阐明基因功能和参与心脏疾病的信号通路。
研究结论表明，将多种生物工程方法整合到一个体外平台，有望提升体外建模系统的生理相关性，推动心脏疾病研究及其治疗方法的创新。不过，目前这些模型仍面临成熟度、复杂性、可扩展性和可重复性等方面的挑战。未来，需要进一步研究解决这些问题，充分发挥这些模型的潜力。随着先进组织生物制造技术和 3D 生物打印技术的不断发展，以及先进分析工具的引入，生物工程体外模型将在疾病机制研究、精准医学推进和改善心脏疾病患者预后等方面发挥更为重要的作用。
